法國古斯塔夫·魯西研究所Planchard等報告，在攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，一線治療應(yīng)用奧美替尼聯(lián)合化療方案對比奧美替尼單藥可顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS）。（N Engl J Med. 2023年11月8日在線版）

奧希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），可選擇性靶向EGFR-TKI敏感性變異和EGFR T790M耐藥突變。有證據(jù)表明，奧希替尼聯(lián)合化療可能會擴(kuò)大EGFR-TKI療法的益處。

該項國際開放標(biāo)簽的Ⅲ期隨機(jī)試驗（FLAURA2）納入未經(jīng)治的、攜帶EGFR突變（外顯子19缺失或L858R突變）的、晚期NSCLC患者，等比分予奧希替尼（80 mg，qd）聯(lián)合化療（培美曲塞500 mg/m2，順鉑75 mg/m2或根據(jù)藥理學(xué)指導(dǎo)劑量的卡鉑），或奧希替尼單藥療法。主要終點為研究者評估的PFS。

結(jié)果顯示，共有557例患者接受了隨機(jī)分組。研究者評估的奧希替尼—化療組相對奧希替尼單藥組的PFS被顯著延長（HR=0.62，95%CI 0.49~0.79，P<0.001）。在第24個月時，奧希替尼—化療組相對奧希替尼單藥組的PFS率分別為57%（95%CI 50%~63%）和41%（95%CI 35%~47%）。

盲態(tài)獨立中心審查評估的PFS與主要分析一致（HR=0.62，95%CI 0.48~0.80）。奧希替尼—化療組相對奧希替尼單藥組的客觀（完全或部分）緩解率分別為83%和76%，中位緩解持續(xù)時間分別為24.0個月（95%CI 20.9~27.8個月）和15.3個月（95%CI 12.7~19.4個月）。全因的≥3級不良事件發(fā)生率均是聯(lián)合用藥組更高。奧希替尼聯(lián)合化療時的安全性與單藥時的安全性一致。

在基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，奧希替尼聯(lián)合化療組的中位PFS為24.9個月，而奧希替尼單藥組為13.8個月（HR=0.47，95%CI 0.33~0.66）。

研究解讀

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、周清教授表示，從IPASS到AURA3再到FLAURA，EGFR-TKI靶向治療顯著改善了EGFR突變的晚期NSCLC患者的預(yù)后。基于FLAURA2的結(jié)果，奧希替尼聯(lián)合化療將絕對成為EGFR突變晚期NSCLC一線治療的一個選擇。然而，一些問題仍需被解決。

首先，奧希替尼聯(lián)合化療的益處是否超過風(fēng)險？雖然總PFS及基線有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者的PFS均有一致的獲益，但聯(lián)合治療的風(fēng)險顯而易見，這突出表現(xiàn)為該組≥3級全因不良事件發(fā)生率幾乎是單藥組的5倍（54% vs. 11%），嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也更高（19% vs. 5%）。此外，治療負(fù)擔(dān)也更重，且便利性差。

其次，F(xiàn)LAURA2試驗結(jié)果會導(dǎo)致更長的總生存期嗎？由于隨訪時間不到2年，該試驗的最終總生存期數(shù)據(jù)仍不確定。若聯(lián)合治療能延長總生存期，則FLAURA2策略將被視為EGFR突變晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，若總生存期沒有延長，考慮到聯(lián)合治療更早出現(xiàn)化療相關(guān)的不良事件且持續(xù)時間更長，合適的治療順序則應(yīng)被探討。

再次，奧希替尼聯(lián)合化療比其他的聯(lián)合方案更好嗎？既往許多研究中探索了第一代EGFR-TKI與化療或血管生成抑制劑的聯(lián)合、EGFR-TKI聯(lián)合抗體—藥物偶合物、第三代EGFR-TKI聯(lián)合雙特異性抗體（如amivantamab）或聯(lián)合MET小分子抑制劑（如savolitinib），且均有獲得陽性結(jié)果的實際數(shù)據(jù)。

最后，患者對化療聯(lián)合奧希替尼的感受情況如何。中國胸科腫瘤學(xué)組（CTOG）的一項調(diào)查顯示，盡管被告知聯(lián)合治療可延遲復(fù)發(fā)，但仍有大多數(shù)患者選擇了單一治療。其中曾化療者后續(xù)選擇單藥治療的可能性更高。

（編譯 劉欣陽）