在ESMO年會(huì)上發(fā)表的兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步證明，在高風(fēng)險(xiǎn)雌激素受體陽(yáng)性、HER2陰性（HR+/HER2-）早期乳腺癌患者的新輔助化療中，添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）有獲益。

KEYNOTE-756試驗(yàn)

在安慰劑對(duì)照的KEYNOTE-756試驗(yàn)中，納入了未接受治療的局部浸潤(rùn)性導(dǎo)管性乳腺癌患者，分期情況為T1c~2 cN1~2期（腫瘤直徑≥2 cm）或T3~4 cN0~2期。

在大多數(shù)中心（東歐和中國(guó)除外），根據(jù)患者PD-L1狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、選擇的蒽環(huán)類藥物方案（多柔比星—環(huán)磷酰胺AC或表柔比星—環(huán)磷酰胺EC）和ER陽(yáng)性程度進(jìn)行分層。1278例患者隨后被隨機(jī)分配到帕博利珠單抗4個(gè)周期加紫杉醇12周，隨后AC或EC 4個(gè)周期加帕博利珠單抗，或相同的方案不含帕博利珠單抗（設(shè)置安慰劑對(duì)照）。

手術(shù)后，患者接受長(zhǎng)達(dá)10年的內(nèi)分泌治療，接受或不接受額外6個(gè)月的帕博利珠單抗治療。

在ITT分析中，635例患者接受帕博利珠單抗治療，643例患者接受安慰劑治療。

在第一次中期評(píng)估中，中位隨訪33.2個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為51.8個(gè)月，達(dá)到了免疫治療改善病理完全緩解（pCR）的共同主要終點(diǎn)。帕博利珠單抗組的pCR率為24.3%，而安慰劑組為15.6%，絕對(duì)率差為8.5%（P=0.005）。

亞組pCR率的分析顯示，帕博利珠單抗使大多數(shù)患者受益，但需除外65歲及以上的患者、ECOG PS評(píng)分為1分的患者（對(duì)比0分）、每2周而不是每3周接受蒽環(huán)類藥物治療的患者和淋巴結(jié)陰性患者。在ER陽(yáng)性低于10%的患者中，這種獲益尤其明顯。

新輔助期的不良事件主要與化療有關(guān)，兩組間無主要差異，盡管3級(jí)或以上的不良事件在帕博利珠單抗組中更常見（52.5% vs. 46.4%）。帕博利珠單抗組有2例患者死亡（1例被認(rèn)為死于長(zhǎng)QT間期綜合征相關(guān)的急性心肌梗死；另1例死亡未明）。導(dǎo)致停藥的不良事件在帕博利珠單抗中也更為常見（分別為19.1%和10.1%）。帕博利珠單抗組中任何級(jí)別的免疫介導(dǎo)的不良事件發(fā)生率也更高，為32.8%，而安慰劑組為7%。沒有免疫相關(guān)不良事件導(dǎo)致的死亡。

在KEYNOTE-756試驗(yàn)中，無論患者的PD-L1狀態(tài)如何，在新輔助化療中加入帕博利珠單抗與單獨(dú)化療相比，pCR率增加8.5%。

葡萄牙里斯本Champalimaud臨床中心Cardoso報(bào)告，該試驗(yàn)是第一個(gè)在高風(fēng)險(xiǎn)、早期ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌中進(jìn)行的Ⅲ期免疫治療研究，達(dá)到了其主要終點(diǎn)之一。

Checkmate 7FL試驗(yàn)

在這項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，患者接受4個(gè)周期的新輔助紫杉醇治療，隨后是4個(gè)周期的AC治療，以及手術(shù)和輔助內(nèi)分泌治療。在A組，257例患者接受了新輔助和輔助納武利尤單抗治療。在B組中，253例患者在新輔助治療和輔助治療中均接受了納武利尤單抗安慰劑。

符合條件的患者為新近確診的ER+/HER2-乳腺癌。組織學(xué)上臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的T1c或T2期腫瘤患者，以及任何淋巴結(jié)狀態(tài)的T3或T4期腫瘤患者均可入組。患者需要由當(dāng)?shù)夭±韺W(xué)家認(rèn)定為組織學(xué)3級(jí)，或低ER表達(dá)的組織學(xué)2級(jí)。

根據(jù)PD-L1狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和AC給藥頻率（每2周或3周）對(duì)患者進(jìn)行分層，然后隨機(jī)分為兩個(gè)治療組之一。

2021年10月輔助阿貝西利獲批用于高風(fēng)險(xiǎn)ER+/HER2-疾病患者后，患者治療方案發(fā)生變化。試驗(yàn)方案將pCR作為唯一的主要終點(diǎn)，并在521例患者隨機(jī)化后停止入組。此外，主要療效人群修改為包括31個(gè)國(guó)家221個(gè)中心的510例患者。

在改良意向治療（ITT）人群中，接受納武利尤單抗治療患者的pCR率為24.5%，未接受納武利尤單抗治療患者的pCR率為13.8%，轉(zhuǎn)化為ICI獲益的比值比為2.05（P=0.0021）。

在至少1%的細(xì)胞中表達(dá)PD-L1的患者中，各自的pCR率分別為44.3%和20.2%，OR為3.11，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在改良ITT人群（30.7% vs. 21.3%）和PD-L1富集人群（54.5% vs. 26.2%）中，含納武利尤單抗組的殘留癌癥負(fù)擔(dān)（RCB）為0或1的患者比例也更高。

在安全性人群中，包括517例接受了至少一劑納武利尤單抗或安慰劑的患者，兩組間的總體不良事件和治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相似，除了A組中有2例因藥物毒性死亡（末次新輔助周期結(jié)束61天后1例死于肺炎，51天后1例死于肝炎），而B組中沒有報(bào)告藥物毒性死亡。

Loi表示，納武利尤單抗聯(lián)合新輔助化療的安全性與已知的安全性一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

澳大利亞墨爾本Peter MacCallum癌癥中心的Loi報(bào)告，在Checkmate 7FL試驗(yàn)中，新輔助化療中添加納武利尤單抗比單獨(dú)化療的pCR率絕對(duì)增加10.5%。

研究解讀

綜上所述，這些試驗(yàn)表明，新輔助免疫治療有可能成為“一種新的范例”，英國(guó)倫敦皇家馬斯登醫(yī)院和癌癥研究所Johnston表示。免疫療法會(huì)改變ER陽(yáng)性乳腺癌的治療方法，提高pCR率。我們?cè)趦身?xiàng)獨(dú)立的研究中看到了顯著的改善，盡管比率只有24%，但目前尚不清楚這是否會(huì)轉(zhuǎn)化為更好的無事件生存期（EFS），必須等待并跟蹤數(shù)據(jù)。

這兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，最可能受益的患者是那些腫瘤級(jí)別較高的患者，Luminal B亞型腫瘤，可能還有那些腫瘤表達(dá)較高水平PD-L1的患者，盡管PD-L1陽(yáng)性的定義取決于所使用的檢測(cè)方法。

（編譯 曹樂）