美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院Doshi等研究發(fā)現(xiàn)了一種新的消滅腫瘤的策略，利用了腫瘤細(xì)胞自身產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的特點(diǎn)，讓腫瘤細(xì)胞不斷累積毒性代謝物，最終自己毒死自己。這種從腫瘤細(xì)胞內(nèi)部突破的方法，可以精準(zhǔn)、高效地清除腫瘤，無損健康細(xì)胞。（Nature. 2023年10月25日在線版）

腫瘤細(xì)胞會(huì)在某些酶代謝步驟產(chǎn)生毒性中間產(chǎn)物，之后需要另一種酶來將其處理成無毒性分子，而阻斷第二種酶即會(huì)讓廢物不斷累積。借助數(shù)據(jù)庫篩選，研究者找到了一個(gè)特殊的酶代謝通路，其位于上游的UGDH基因與下游的UXS1酶的表達(dá)量密切相關(guān)。UXS1是一類高爾基體酶，主要作用就是分解UGDH產(chǎn)生的中間產(chǎn)物UDPGA，將糖核苷酸UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）轉(zhuǎn)變成UDP-木糖。UXS1不僅能降低UDPGA的水平，還能形成負(fù)反饋，減少上游UGDH的表達(dá)。

具有細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物UDPGA在腫瘤細(xì)胞中大量合成，不過精明的腫瘤細(xì)胞同時(shí)還表達(dá)著高水平的代謝酶UXS1，UXS1可降解UDPGA，避免毒物積累，幫助腫瘤細(xì)胞解毒。阻止腫瘤細(xì)胞表達(dá)UXS1，會(huì)導(dǎo)致中間產(chǎn)物UDPGA累積，同時(shí)減少最終產(chǎn)物UDP-木糖。將廢水池模型理論對應(yīng)到該研究中，代謝酶UXS1是排水管，UDP-葡萄糖脫氫酶（UGDH）是水龍頭，UDP葡萄糖醛酸（UDPGA）屬于是那有毒的水。阻斷處理毒性中間產(chǎn)物的酶，會(huì)讓有毒物質(zhì)不斷累積。

研究者利用DEPMAP數(shù)據(jù)庫，評估不同腫瘤細(xì)胞系對代謝酶的依賴程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，代謝酶UXS1在富含UDP-葡萄糖脫氫酶（UGDH）的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)且對其生存必不可少，對其他腫瘤細(xì)胞的生存則可有可無。當(dāng)UXS1表達(dá)缺失時(shí)，UGDH高水平的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期異常和細(xì)胞凋亡，過表達(dá)UXS1可以逆轉(zhuǎn)。進(jìn)一步研究表明，UXS1表達(dá)缺失對腫瘤細(xì)胞造成的毒性影響，主要?dú)w因于UDPGA的過量積累。在對UXS1酶敲除后，癌細(xì)胞開始逐漸死亡。分析顯示，癌細(xì)胞的高爾基體受到了重創(chuàng)，許多高爾基體相關(guān)的基因被進(jìn)行了修飾，同時(shí)一些與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期的基因表達(dá)紊亂。這些變化最終導(dǎo)致了癌細(xì)胞的死亡，這意味著UDPGA的積累是有嚴(yán)重毒性的。

相對于健康細(xì)胞，許多腫瘤細(xì)胞會(huì)高度表達(dá)UGDH，這意味著只有癌細(xì)胞需要UXS1的解毒作用。因此通過抑制UXS1的活性，抓住腫瘤細(xì)胞的這一弱點(diǎn)，就有望實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)抗腫瘤。

UGDH代謝合成的UDPGA在細(xì)胞中積累后，能顯著改變高爾基體的功能和形態(tài)，阻礙EGFR等細(xì)胞表面受體的糖基化修飾過程以及向細(xì)胞膜的運(yùn)輸，干擾細(xì)胞信號傳導(dǎo)，促使細(xì)胞凋亡。代謝酶UXS1便是通過清除UDPGA來保護(hù)細(xì)胞免于毒性。同時(shí)，UDPGA水平下降還可構(gòu)成負(fù)反饋信號，限制“水龍頭”的輸出，抑制UGDH合成UDPGA。

小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在UGDH高表達(dá)的腫瘤中，敲除UXS1能夠明顯減緩腫瘤的生長速度并延長生存時(shí)間；而在UGDH低表達(dá)的腫瘤中則沒有這種效應(yīng)。另外，UGDH在肺癌、乳腺癌等多種類型腫瘤中表達(dá)較高，而在正常組織中表達(dá)較低。意即，UXS1的靶向治療對腫瘤細(xì)胞具有特異性，對正常細(xì)胞無害。

研究者還發(fā)現(xiàn)，UGDH高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞對紫杉醇、吉西他濱、多柔比星等化療藥物的耐藥性相關(guān)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，敲除UXS1與化療（順鉑）具有協(xié)同作用，抑制腫瘤生長。這些結(jié)果支持，對于UGDH高表達(dá)或具有化療耐藥性的腫瘤來說，UXS1可作為理想的腫瘤靶點(diǎn)。

該研究找到了腫瘤細(xì)胞的一個(gè)軟肋，即用于降解有毒代謝物的代謝酶UXS1，相較于給腫瘤細(xì)胞下藥，搶走其用來解毒的解藥也不失為不錯(cuò)的抗癌思路。

（編譯 張娜）