美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)Terekhanova等研究分析了11個(gè)瘤種200余個(gè)組織樣本的表觀遺傳學(xué)改變，從超過(guò)100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有用數(shù)據(jù)，包括部分癌種特異性表觀遺傳學(xué)驅(qū)動(dòng)機(jī)制。（Nature. 2023; 623: 432.）

該研究結(jié)合單核轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)分析測(cè)序（snATAC-seq）和單核RNA測(cè)序（snRNA-seq），能同時(shí)分析單個(gè)細(xì)胞中的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組，從而直接比對(duì)染色質(zhì)可及性和基因轉(zhuǎn)錄之間的關(guān)聯(lián)。

研究使用NCI人類(lèi)腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)（HTAN）數(shù)據(jù)庫(kù)，納入包括11種癌癥類(lèi)型的201例患者的158個(gè)原發(fā)瘤組織樣本、52個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本和15個(gè)正常鄰近組織樣本。癌種包括結(jié)直腸癌（CRC）、胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、皮膚黑色素瘤（SKCM）、子宮內(nèi)膜癌（UCEC）、卵巢癌（OC）、乳腺癌（BRCA）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）等。

snATAC-seq分析了1 019 175
個(gè)細(xì)胞。平均每個(gè)樣本分析了4530個(gè)細(xì)胞，鑒定了126 196個(gè)可及染色質(zhì)區(qū)域（ACR），其中大多數(shù)出現(xiàn)在內(nèi)含子（49%）、遠(yuǎn)端基因間區(qū)（39.8%）和啟動(dòng)子（8.6%）?？绨┓N比較確定了56 001
個(gè)組織和癌細(xì)胞特異性的差異可及染色質(zhì)區(qū)域（DACR），許多DACR包括組織特異性的基因啟動(dòng)子，例如鱗癌中的角蛋白基因、OV和UCEC中的PAX8、非基底樣BRCA中的GATA3、GBM中的PTRZ1等。

同一原發(fā)組織的癌種之間存在相似性，如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）和宮頸鱗狀細(xì)胞癌（CESC）共聚類(lèi)，非鱗狀宮頸癌與上皮癌類(lèi)型聚類(lèi)。對(duì)比癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，研究者分別發(fā)現(xiàn)了22 187個(gè)和29 074個(gè)在癌細(xì)胞中可及性增加和降低的區(qū)域，75%的DACR與腫瘤的基因表達(dá)變化方向匹配。癌癥類(lèi)型特異性DACR包括GBM中的HOXA4，這是一個(gè)已知的不良預(yù)后因素，還有BRCA中的FGF19和ccRCC中的EGLN3，都是相應(yīng)癌種的已知病理標(biāo)志物。

研究者進(jìn)一步分析了原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌中的表觀遺傳改變，如原發(fā)癌中具有組織特異性的調(diào)節(jié)子，BRCA非基底癌中的FOXA1和GATA3、CESC和 HNSCC中的KLF4和FOSL1、ccRCC中的HNF1A和KLF9，以及CRC和PDAC中的HNF4G和GATA6。

對(duì)轉(zhuǎn)移癌的分析對(duì)比了原代細(xì)胞和轉(zhuǎn)移細(xì)胞之間的變化的轉(zhuǎn)錄因子基因和其可及性評(píng)分，觀察到數(shù)個(gè)在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中可及性更高的基因，例如上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化助調(diào)節(jié)因子TWIST1和PBX3，它們促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移。研究者篩選了具有潛在臨床相關(guān)性的表觀基因組。在TCGA-PDAC隊(duì)列中，KLF6調(diào)節(jié)子活性增加與無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期差有關(guān)；類(lèi)似的，GBM患者中，PITX3活性增加與無(wú)進(jìn)展生存期差有關(guān)。

研究者還確定了可作為藥物靶點(diǎn)的癌癥特異性DEG和DACR，如已經(jīng)廣為人知的BRCA和UCEC中的ESR1表達(dá)和可及性，以及ccRCC和CRC中的VEGFA可及性；此外也發(fā)現(xiàn)了目前尚未應(yīng)用于臨床的潛在靶點(diǎn)，包括ccRCC中EGFR的可及性，UCEC、MM和ccRCC中的TOP1表達(dá)，以及GBM、ccRCC和基底樣BRCA中FGFR2的表達(dá)。

了解整個(gè)腫瘤的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、癌癥轉(zhuǎn)化時(shí)染色質(zhì)可及性的變化，以及染色質(zhì)可及性、遺傳改變和轉(zhuǎn)錄模式之間的相互作用，對(duì)于推進(jìn)癌癥生物學(xué)和臨床實(shí)踐至關(guān)重要。

（編譯 張娜）