美國得克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心Singal等撰寫綜述，針對肝細(xì)胞癌流行病學(xué)變化全球趨勢，闡述了肝細(xì)胞癌的篩查、預(yù)防和治療策略，為臨床肝細(xì)胞癌患者或高危人群的系統(tǒng)性管理帶來新的洞見。（Nat Rev Clin Oncol.?2023年10月26日在線版）

肝癌是全球第六大常見癌癥以及第三大癌癥相關(guān)死因，2020年全球約有超90萬新發(fā)病例和超83萬死亡病例。肝癌中80%以上為肝細(xì)胞癌，在過去的十多年里，肝細(xì)胞癌在全球多個(gè)國家發(fā)病率均呈下降趨勢，但也有少部分國家不降反增。新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)因素已經(jīng)從病毒相關(guān)性肝炎轉(zhuǎn)變?yōu)榉遣《拘愿窝?，這對肝細(xì)胞癌的預(yù)防策略和治療方案均產(chǎn)生了影響。此外，肝細(xì)胞癌的治療策略也迎來了長足的發(fā)展，未來10多年，我們或?qū)⒖吹交谛掳悬c(diǎn)的新療法帶來的臨床進(jìn)展。

肝細(xì)胞癌流行病學(xué)因素

自2000年以來，全球肝細(xì)胞癌的發(fā)病率整體呈下降趨勢，尤其是2001~2004年期間發(fā)病率變化尤為顯著，而后逐步趨于平穩(wěn)態(tài)勢。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究的數(shù)據(jù)，全球男性肝細(xì)胞癌年齡標(biāo)化發(fā)病率從2010年的9.54/10萬人略增加到2019年的9.71/10萬人，而女性的年齡標(biāo)化發(fā)病率恰好抵消了這一增幅，從2010年的3.76/10萬人略降低至2019年的3.63/10萬人。全球肝細(xì)胞癌的死亡率與發(fā)病率呈現(xiàn)出相似的趨勢。

大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者都有明確的病因或高危風(fēng)險(xiǎn)因素。全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)表明，2019年被診斷為肝細(xì)胞癌的患者病因依次為乙肝病毒感染（41.0%）、丙肝病毒感染（28.5%）、酒精性肝?。?8.4%）、代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝?。?.8%）、其他不太常見的危險(xiǎn)因素（5.3%）。據(jù)預(yù)測，2020年至2040年間全球肝細(xì)胞癌新發(fā)病例數(shù)約增加55%，到2040年預(yù)計(jì)可診斷出140萬肝細(xì)胞癌，且約有130人將死于肝細(xì)胞癌。

肝細(xì)胞癌的一級預(yù)防措施

正如肝細(xì)胞癌流行病學(xué)趨勢所示，預(yù)防原發(fā)性肝細(xì)胞癌最為有效的方式仍然是接種乙肝疫苗，以及乙肝病毒和丙肝病毒感染后接受抗病毒治療。一項(xiàng)來自中國的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，新生兒接種乙肝疫苗后，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率有所降低。相關(guān)研究顯示，在慢性乙肝病毒感染的患者中，使用恩替卡韋或替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療與肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)顯著下降有關(guān)，且兩種治療方式治療效果之間無顯著差異。類似地，研究人員在丙肝病毒感染患者中也觀察到相同情況，患者在接受抗病毒治療后，持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答與肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)。全球多個(gè)國家和地區(qū)病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)病率都呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢，部分國家（如埃及）的目標(biāo)是在2030年消除丙肝，在不遠(yuǎn)的將來這一目標(biāo)或有望在更多國家得以實(shí)現(xiàn)。

肝細(xì)胞癌的一級預(yù)防未被滿足的需求：繼續(xù)推進(jìn)乙肝疫苗接種計(jì)劃；廣泛篩查和治療丙肝病毒感染，終極目標(biāo)是消除丙肝；當(dāng)乙肝病毒感染者罹患肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療；持續(xù)研發(fā)丙肝疫苗以及抑制或治愈乙肝病毒感染的方案；預(yù)防非病毒性肝病，評估現(xiàn)有治療藥物的療效，研發(fā)新藥。

諸如戒酒、吸煙、肥胖和血糖控制不佳等因素均與肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，控制這些因素或有助于降低患癌風(fēng)險(xiǎn)。例如，來自肝癌匯集項(xiàng)目的數(shù)據(jù)顯示，相比于不吸煙的人群，吸煙人群罹患肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加了86%（HR=1.86，95%CI 1.41~2.47）；相比于不飲酒人群，每天飲酒7次及以上人群罹患肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加了87%（HR=1.87，95%CI 1.41~2.47）。因此，盡管缺乏Ⅰ類證據(jù)，但考慮到戒酒、戒煙、控制血糖、增加體力活動(dòng)、減輕體重與健康益處顯著相關(guān)，相關(guān)肝細(xì)胞癌預(yù)防指南仍推薦以上措施作為預(yù)防策略。

此外，有幾項(xiàng)研究顯示，咖啡、阿司匹林、他汀類藥物和二甲雙胍的使用均與肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，不過這些研究均為觀察性研究，這種關(guān)聯(lián)是否存在因果關(guān)系并不明確，且這些藥物可能存在的藥物毒性問題不容忽視，如阿司匹林可能引起胃腸道出血，因此，目前并不建議單獨(dú)用于預(yù)防肝細(xì)胞癌，但某些慢性肝病患者具備使用適應(yīng)證，或可考慮使用?，F(xiàn)下正在進(jìn)行的前瞻性試驗(yàn)預(yù)計(jì)將幫助我們進(jìn)一步了解這些藥物對肝硬化患者的潛在效用。

肝細(xì)胞癌監(jiān)測的有效性和價(jià)值

美國肝病研究協(xié)會（AASLD）、歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）和亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）發(fā)布的指南建議：肝細(xì)胞癌高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)每半年進(jìn)行一次基于超聲檢查的監(jiān)測。目前，支持肝細(xì)胞癌監(jiān)測的最高等級證據(jù)來自于一項(xiàng)中國隨機(jī)對照研究，研究涉及慢性乙肝感染或慢性肝炎病史患者，研究發(fā)現(xiàn)這些患者每半年做一次甲胎蛋白（AFP）和超聲檢查與提高肝細(xì)胞癌早期檢出率、腫瘤切除率，降低肝細(xì)胞癌死亡率相關(guān)。不過，鑒于肝硬化、肥胖和肝脂肪變性的肝結(jié)節(jié)化可能影響超聲發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌小結(jié)節(jié)的靈敏度，因此目前的監(jiān)測方式和頻率能否推廣到肝硬化患者隊(duì)列，特別是非病毒病因的肝硬化患者隊(duì)列仍不明確。

肝細(xì)胞癌監(jiān)測未被滿足的需求：準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層工具，以區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)人群和低風(fēng)險(xiǎn)人群；高靈敏度篩查工具，可在早期篩查肝細(xì)胞癌；篩查工具應(yīng)具有足夠特異性，以降低假陽性或不確定結(jié)果引起的不必要影響；充分了解肝細(xì)胞癌生物學(xué)變化，盡可能避免過度診療。

整體而言，肝細(xì)胞癌監(jiān)測的臨床價(jià)值取決于如何評估患者獲益與潛在不良影響之間的平衡，但就目前的研究證據(jù)來看，對于慢性乙肝病毒感染和任何病因引起的肝硬化患者而言，監(jiān)測肝細(xì)胞癌的益處超過了可能的潛在危害。

肝細(xì)胞癌的治療

過去的20年里，肝細(xì)胞癌的治療策略有了長足的發(fā)展，其中巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）和治療指導(dǎo)策略得到了廣泛認(rèn)同。不過，針對患者采取個(gè)體化的治療策略依然建議由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評估，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通常納入介入科醫(yī)生、放射科醫(yī)生、肝臟外科醫(yī)生、護(hù)士等成員。

早期肝癌——手術(shù)治療

手術(shù)治療是早期肝細(xì)胞癌的首選治療方式（BCLC 0或A），這里的治療方式包含肝切除和肝移植，被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌的“治愈性”策略，在部分目標(biāo)人群中，其中位總生存期（OS）可分別＞5年和＞10年。

對于無肝硬化的肝細(xì)胞癌患者首選治療方式為肝切除，但需要關(guān)注術(shù)后肝功能失代償問題。對于有肝硬化的肝細(xì)胞癌患者，僅有滿足單個(gè)腫瘤和肝功能良好（即肝硬化Child-Pugh A級且無門靜脈高壓）的患者肝切除后可獲得良好臨床結(jié)局。不過，雖然肝切除多可完整切除腫瘤，但仍有部分患者會復(fù)發(fā)，5年累計(jì)復(fù)發(fā)率為50%~70%。

肝功能儲備良好的患者首選肝切除術(shù)，肝功能失代償?shù)脑缙诟渭?xì)胞癌患者則首選肝移植，有望同時(shí)治愈肝硬化和肝細(xì)胞癌。肝移植適應(yīng)證國際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)，通常符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者采用肝移植均可獲得良好的效果。鑒于此，人們開始關(guān)注能否擴(kuò)大肝移植受益群體，如部分腫瘤負(fù)荷超出肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，可通過降期治療將腫瘤負(fù)荷縮小而符合適應(yīng)證范圍，但由于供體不足、等待時(shí)間漫長等原因，肝移植適用性仍有所受限。

早期肝癌——局部消融

盡管手術(shù)治療被認(rèn)為是肝癌根治性治療的首選方式，但由于大多數(shù)患者合并有不同程度的肝硬化，仍有部分患者無法耐受手術(shù)，局部消融對肝功能小，創(chuàng)傷小，可使部分早期肝癌患者從中獲得與手術(shù)治療類似的療效。

局部消融主要包含射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、不可逆電穿孔（IRE）、冷凍消融（CRA）等方式，主要適用于直徑＜2 cm的單個(gè)早期肝細(xì)胞癌（BCLC 0），約95%~100%的患者可以實(shí)現(xiàn)完全緩解。微波消融因其便捷性而在臨床廣泛使用，但并無高級別證據(jù)顯示微波消融效果優(yōu)于其他消融技術(shù)。局部消融也可以作為手術(shù)治療的替代方案，特別是腫瘤直徑＜3 cm的患者。

中期肝癌——經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞和經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是肝細(xì)胞癌常用的非手術(shù)療法。根據(jù)兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)和薈萃分析陽性結(jié)果，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞已被確認(rèn)為中期肝細(xì)胞癌（BCLC B）的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。在部分目標(biāo)患者中，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的預(yù)期中位總生存期約為30個(gè)月，不過考慮到肝細(xì)胞和手術(shù)類型的異質(zhì)性，隨機(jī)對照試驗(yàn)中的中位總生存期多為19~37個(gè)月，治療相關(guān)死亡率為0.5%。

經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（TARE）是將放射性微球灌注到腫瘤供血血管，微球因無法通過毛細(xì)血管網(wǎng)而聚集，利用核素衰變釋放的射線產(chǎn)生電離輻射，從而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。美國肝病研究協(xié)會推薦經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞作為經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的替代方案，用于中期肝細(xì)胞癌患者的治療，但證據(jù)等級較低。

決定哪些患者不適合局部治療或何時(shí)從局部治療過渡到系統(tǒng)全身治療是很重要的。既往數(shù)據(jù)表明，腫瘤負(fù)荷較大的患者對局部治療反應(yīng)較低，肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)較高，這些患者接受系統(tǒng)全身治療可能是更好的選擇。通常，至少進(jìn)行兩次經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞后中位總生存期不理想，可視為開始系統(tǒng)全身治療的指征。

晚期肝癌——系統(tǒng)治療

系統(tǒng)治療深刻地改變了肝細(xì)胞癌的治療前景，約50%~60%的肝細(xì)胞癌患者會接受系統(tǒng)治療，其中一半是初診即為晚期，另外一半是疾病早期進(jìn)展而來。

2007年，美國FDA基于SHARPⅢ期試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)索拉非尼單藥治療肝細(xì)胞癌；大約10年后，REFLECT試驗(yàn)證實(shí)，侖伐替尼非劣效于索拉非尼。2020年，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的聯(lián)合治療方案開啟了肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療的新時(shí)代。IMbrave 150Ⅲ期試驗(yàn)中，相比于索拉非尼，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的治療策略將患者中位生存期提高了近6個(gè)月，客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）均顯著提高，從而奠定了新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。隨后，HIMALAYA試驗(yàn)Ⅲ期結(jié)果顯示，相比于索拉非尼，度伐利尤單抗+ tremelimumab作為一線治療方案，顯著改善了患者中位生存期，提高了客觀緩解率，但未觀察到無進(jìn)展生存期有所提高。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療（包括替雷利珠單抗和度伐利尤單抗）也被證明非劣效于索拉非尼。

對于需要使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期肝細(xì)胞癌，一線治療推薦方案為阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。若患者存在胃食管和/或胃腸道出血高風(fēng)險(xiǎn)或其他貝伐珠單抗禁忌證，度伐利尤單抗+tremelimumab可能是更合適的選擇。對于存在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑禁忌證的患者，如患有自身免疫性疾病或肝移植后接受免疫抑制劑治療的患者，推薦一線治療選擇侖伐替尼或索拉非尼。

關(guān)于二線治療，專家共識建議既往接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的患者，可考慮使用多激酶抑制劑，美國肝病研究協(xié)會、歐洲肝臟研究協(xié)會和美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）指南建議索拉非尼或侖伐替尼是首選。既往接受索拉非尼或侖伐替尼治療的患者可接受的二線治療，包括瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫西尤。

肝細(xì)胞癌治療未被滿足的需求：改善或保留肝功能，增加手術(shù)切除的機(jī)會；提高對肝細(xì)胞癌的生物學(xué)理解，以確定可以安全接受肝移植且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者；有利于指導(dǎo)治療決策的生物標(biāo)志物；有效的聯(lián)合治療可改善接受局部治療的中期肝細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期；晚期肝細(xì)胞癌患者通過系統(tǒng)治療可獲得長期生存；經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證可用于替代中位生存期的關(guān)鍵指標(biāo)；肝功能嚴(yán)重失代償患者系統(tǒng)治療，需要有更可靠的數(shù)據(jù)驗(yàn)證和臨床建議。

隨著對肝細(xì)胞癌的預(yù)防、篩查和治療策略的不斷進(jìn)步和完善，我們或?qū)⒂瓉砀渭?xì)胞癌死亡率逐步下降的新時(shí)代。

（編譯 王燕清）