中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士等報(bào)告的PHILA研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽相比，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善，顯示出優(yōu)越性，且毒性可控。本研究結(jié)果表明，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽可作為未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的新的一線(xiàn)治療方案，以及該患者群體目前治療方案的替代策略?；谠擁?xiàng)Ⅲ期PHILA研究的數(shù)據(jù)，2023年4月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療，這是吡咯替尼在中國(guó)獲得的第三個(gè)適應(yīng)證。(BMJ. 2023 Nov 16;383:p2665.)

研究背景

約20%的乳腺癌出現(xiàn)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增，HER2陽(yáng)性表型與更具侵襲性的疾病和不利的預(yù)后相關(guān)。臨床證據(jù)表明，與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，使用針對(duì)HER2并具有互補(bǔ)作用機(jī)制的雙重抗HER2成分可以更全面地阻斷HER2信號(hào)傳導(dǎo)。

吡咯替尼是一種小分子、不可逆的泛HER受體酪氨酸激酶抑制劑，靶向表皮生長(zhǎng)因子受體和HER2，以及HER4。吡咯替尼的不可逆性質(zhì)可能維持其對(duì)HER信號(hào)的抑制，并有助于維持其抗腫瘤活性。吡咯替尼作為單藥治療和與卡培他濱聯(lián)合治療，在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出有希望的抗腫瘤活性和可控的安全性。吡咯替尼加卡培他濱已被批準(zhǔn)作為中國(guó)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線(xiàn)臨床治療藥物。在此背景下，徐院士團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了Ⅲ期PHILA研究，以評(píng)估吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽作為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線(xiàn)治療的有效性和安全性，并與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽進(jìn)行比較。

研究詳情

PHILA研究是一項(xiàng)在中國(guó)40個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心、Ⅲ期試驗(yàn)。符合條件的患者為18~75歲的女性，組織學(xué)證實(shí)HER2陽(yáng)性(免疫組化3+或原位雜交陽(yáng)性)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，首次接受復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的系統(tǒng)抗腫瘤治療，根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶，ECOG PS評(píng)分為0或1，器官功能正常。試驗(yàn)排除了有抗HER2治療史的患者[(新)輔助曲妥珠單抗治療的除外)]、(新)輔助治療完成后無(wú)病間隔少于12個(gè)月的患者、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或其他惡性腫瘤的患者。

研究入組590例未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者(中位年齡52歲，IQR為46~58歲)。符合條件的患者被按1∶1的比例隨機(jī)分組接受口服吡咯替尼(400 mg每日一次)或安慰劑，均聯(lián)合靜脈曲妥珠單抗(第1周期8 mg/kg，后續(xù)周期6 mg/kg)和多西他賽(75 mg/m2，第1天，每21天為一個(gè)周期)。根據(jù)(新)輔助治療下曲妥珠單抗的治療史和激素受體狀態(tài)(雌激素受體和/或孕激素受體陽(yáng)性 vs. 雌激素受體和孕激素受體陰性)進(jìn)行分層。治療持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意書(shū)或研究者決定患者出組。研究者建議患者接受至少6個(gè)周期的多西他賽治療。在吡咯替尼或安慰劑治療期間，鹽酸洛哌丁胺(高達(dá)16 mg/d)被允許用于二級(jí)預(yù)防和干預(yù)腹瀉。主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期。

在基線(xiàn)、最初的18個(gè)月每9周、之后每12周，研究者通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像進(jìn)行腫瘤學(xué)評(píng)估。主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(從隨機(jī)化到首次記錄的影像學(xué)進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn))。次要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、臨床獲益率和安全性。

2019年5月6日至2022年1月17日，該研究篩選了來(lái)自40個(gè)研究中心的798例患者。在590例接受隨機(jī)分組的患者中，297例患者接受了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療(吡咯替尼組)，293例患者接受了安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療(安慰劑組)。所有患者均接受了至少一次劑量的治療，并被納入全分析集和安全集。兩組的基線(xiàn)特征大致相似。

2022年5月25日數(shù)據(jù)截止時(shí)，全體的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為15.5個(gè)月，其中吡咯替尼組為15.8個(gè)月(IQR：10.3~22.8個(gè)月)，安慰劑組為14.9個(gè)月(IQR：9.7~22.5個(gè)月)。吡咯替尼組167例(56%)患者和安慰劑組98例(33%)患者仍在治療中。兩組停止治療的主要原因是影像學(xué)進(jìn)展(吡咯替尼組93例，安慰劑組162例)。

研究結(jié)果顯示，吡咯替尼組有99例(33%)報(bào)告了疾病進(jìn)展或死亡(研究者評(píng)估)，安慰劑組有178例(61%)報(bào)告了疾病進(jìn)展或死亡。吡咯替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于安慰劑組(24.3個(gè)月 vs. 10.4個(gè)月;HR=0.41，95%CI 0.32~0.53，單側(cè)P<0.001)。

吡咯替尼組12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)估計(jì)的無(wú)進(jìn)展生存率分別為74.3%(95%CI 68.1%~79.5%)和50.3%(95%CI 41.9%~58.1%)，安慰劑組的分別為44.0%(95%CI 37.5%~50.3%)和16.6%(10.7%~23.7%)。

吡咯替尼組246例(83%，95%CI 78%~87%)達(dá)到客觀緩解，安慰劑組207例(71%，65%~76%)達(dá)到客觀緩解(率差為12.2%，95%CI 5.4%~18.9%;分層單側(cè)P<0.001)。吡咯替尼組獲得臨床獲益的患者比例為87%(，安慰劑組為80% ()。吡咯替尼組的中位緩解持續(xù)時(shí)間為25.9個(gè)月(95%CI 17.3個(gè)月~未達(dá)到)，安慰劑組為9.5個(gè)月(95%CI 8.3~10.6個(gè)月)。

吡咯替尼組267例(90%)和安慰劑組224例(76%)報(bào)告了3級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件。吡咯替尼組未發(fā)生治療相關(guān)死亡，安慰劑組發(fā)生1例(1%;糖尿病高滲性昏迷)治療相關(guān)死亡。生存和毒性情況仍在評(píng)估中，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)。

與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽相比，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽顯著延長(zhǎng)了未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(24.3個(gè)月 vs. 10.4個(gè)月;HR=0.41，95%CI 0.32~0.53，單側(cè)P<0.001)，在預(yù)先指定的無(wú)進(jìn)展生存期的分析中獲得顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良事件可控。據(jù)研究者所知，這是第一個(gè)顯示在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線(xiàn)治療中，使用單克隆抗體加小分子酪氨酸激酶抑制劑有無(wú)進(jìn)展生存獲益的Ⅲ期研究。

(編譯 胡曉雯)