日本東京國立癌癥中心醫(yī)院胸部腫瘤科Okuma等報(bào)告，在攜帶罕見EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，一線應(yīng)用奧希替尼顯示出具有前途的臨床活性。在奧希替尼治療的40例患者中，緩解率為55%，疾病控制率達(dá)90%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為22.7個(gè)月。(JAMA Oncol. 2023年11月22日在線版)

雖然EGFR酪氨酸激酶抑制劑是攜帶EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。但攜帶罕見EGFR突變(不包括20號外顯子插入突變)患者的最佳管理尚未確定。

UNICORN是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于2020年4月10日至2022年5月31日自日本18家醫(yī)院納入42例未經(jīng)治療的、攜帶罕見EGFR突變的患者，給予奧希替尼80 mg qd，直至疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性事件。

主要終點(diǎn)為總緩解率(ORR)。次要終點(diǎn)為疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、至治療失敗時(shí)間、總生存期(OS)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)和安全性。

結(jié)果顯示，40例患者符合研究條件，中位年齡為72歲(39.0~88.0歲)，男性占55%，腺癌占92.5%，17例無吸煙史，攜帶單獨(dú)突變者占55%，復(fù)合突變者占45%(至少攜帶一個(gè)罕見EGFR突變)。

最常見的突變是G719X(20例，50.0%)、S768I(10例，25.0%)和L861Q(8例，20.0%)。ORR為55.0%(90%CI 40.9%~68.5%)，DCR為90.0%(95%CI 76.3%~97.2%)。

中位隨訪12.7個(gè)月(2.7~30.7個(gè)月)后，中位PFS為9.4個(gè)月(95%CI 3.7~15.2個(gè)月)。中位至治療失敗時(shí)間為9.5個(gè)月(95%CI 5.6~30.3個(gè)月)，中位OS未達(dá)到(95%CI 19.3個(gè)月~未達(dá)到)，中位DoR為22.7個(gè)月(95%CI 9.5個(gè)月~未達(dá)到)。1年和2年的OS率分別為81.3%和62.1%。數(shù)據(jù)截止時(shí)，72.5%的患者存活。

攜帶單獨(dú)或復(fù)合罕見EGFR突變患者的ORR分別為45.5%(90%CI 26.9%~65.3%)和66.7%(90%CI 43.7%~83.7%)，中位PFS分別為5.4個(gè)月(95%CI 3.6~22.7個(gè)月)和9.8個(gè)月(95%CI 5.1個(gè)月~未達(dá)到)，中位OS分別為23.0個(gè)月(95%CI 12.3個(gè)月~未達(dá)到)和未達(dá)到，中位DoR分別為22.7個(gè)月(95%CI 3.6~22.7個(gè)月)和未達(dá)到(95%CI 5.7個(gè)月~未達(dá)到)。

所有患者至少發(fā)生1例次任何級別的不良事件，其中11例(27.5%)發(fā)生了3~4級不良事件。最常見的不良事件為低白蛋白血癥(90%)、貧血(80%)、血小板減少癥(65%)和肌酐升高(60%)，而最常見的非血液學(xué)毒性事件為腹瀉(47.5%)、痤瘡樣皮疹(42.5%)和口腔黏膜炎(32.5%)。5例(12.5%)出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。

研究解讀

有評論者表示：這項(xiàng)研究解決了既往臨床試驗(yàn)忽略的一個(gè)重要分子亞群，代表了在非典型EGFR突變NSCLC患者管理方面向前邁出了重要的一步。

驅(qū)動癌基因中基因組改變的鑒定徹底改變了NSCLC的治療。但UNICORN研究提出了幾個(gè)重要問題。

首先，奧希替尼在罕見EGFR突變NSCLC中是如何發(fā)揮作用的?而所有罕見EGFR突變攜帶者似乎不應(yīng)接受同樣的方法治療，因?yàn)樵谧畛Ｒ姷姆堑湫虴GFR突變中，臨床結(jié)局是不同的。

其次，UNICORN及既往研究強(qiáng)調(diào)，非典型EGFR突變代表了一個(gè)多樣化和異質(zhì)性的群體，使用小分子治療這些患者必須個(gè)體化，考慮每個(gè)突變的分子性質(zhì)及其對蛋白質(zhì)功能和藥物間相互作用的影響，以指導(dǎo)治療。

再次，UNICORN研究強(qiáng)調(diào)，對于隨機(jī)臨床研究不容易獲得的罕見突變，進(jìn)行良好的前瞻性單臂研究可能會提供重要的見解。

最后，真實(shí)世界的系列/注冊研究和籃子式試驗(yàn)、二代測序的廣泛應(yīng)用、最近采用新組合增強(qiáng)酪氨酸激酶抑制劑活性的策略均為改善現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)提供了希望。 (編譯 王博宇)