德國(guó)萊比錫大學(xué)附屬醫(yī)院Platzbecker等報(bào)告，針對(duì)促紅細(xì)胞生成劑(ESA)無(wú)反應(yīng)或不符合應(yīng)用條件的、低危骨髓增生異常綜合征(LR-MDS)患者，Imetelstat為多線(xiàn)輸血患者提供了一種新的作用機(jī)制療法，可長(zhǎng)期保持不依賴(lài)輸血(約1年)并改善疾病狀態(tài)。(Lancet. 2023年12月1日在線(xiàn)版)

紅細(xì)胞輸注依賴(lài)性(RBC-TD)LR-MDS患者的醫(yī)療需求仍未得到滿(mǎn)足，這些患者對(duì)ESA無(wú)反應(yīng)或不符合應(yīng)用條件。Imetelstat是一種競(jìng)爭(zhēng)性端粒酶抑制劑，在Ⅱ期試驗(yàn)中顯示出有希望的結(jié)果。

為了探究Imetelstat對(duì)比安慰劑在RBC-TD LR-MDS患者中的紅細(xì)胞輸注不依賴(lài)(RBC-TI)率，該項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究(IMerge)在17個(gè)國(guó)家的118個(gè)站點(diǎn)納入≥18歲的、ESA復(fù)發(fā)性/ESA難治性/ESA不符合應(yīng)用條件的、LR-MDS(IPSS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為低?；驑?biāo)危1)患者，按照2∶1的比例分予Imetelstat(7.5 mg/kg靜脈輸注2小時(shí)，每4周1次)或安慰劑，直到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性事件或撤回知情同意書(shū)，并根據(jù)既往紅細(xì)胞輸注量和IPSS風(fēng)險(xiǎn)來(lái)分層。主要終點(diǎn)為8周RBC-TI率。主要療效分析在意向性治療人群中進(jìn)行，安全性分析在至少接受一劑試驗(yàn)藥物或安慰劑的患者中進(jìn)行。

結(jié)果顯示，2019年9月11日至2021年10月13日，Imetelstat組和安慰劑組分別有患者118例和60例，分別有91例(77%)和45例(75%)至數(shù)據(jù)截止時(shí)停止治療(安慰劑組有1例沒(méi)有接受治療);兩組共有111例(62%)男性和67例(38%)為女性，中位年齡72歲(66~77歲)，11例(6%)為西班牙裔或拉丁裔。

Imetelstat組和安慰劑組的中位隨訪時(shí)間分別為19.5個(gè)月(IQR：12.0~23.4個(gè)月)和17.5個(gè)月(IQR：12.1~22.7個(gè)月)，RBC-TI狀態(tài)至少8周者分別有47例(40%，95%CI 30.9%~49.3%)和9例(15%，95%CI 7.1%~26.6%;率差為25%，95%CI 9.9%~36.9%，P=0.0008)，3~4級(jí)治療中出現(xiàn)的不良事件分別有107例(91%)和28例(47%)。

Imetelstat組最常見(jiàn)的、治療中出現(xiàn)的3~4級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(對(duì)比安慰劑組：68% vs. 3%)和血小板減少癥(62% vs. 8%)。未見(jiàn)治療相關(guān)死亡事件。

研究解讀

美國(guó)梅奧診所Patnaik教授評(píng)論指出，鑒于RBC-TD骨髓增生異常綜合征患者的可用選擇很少，Imetelstat的出現(xiàn)確實(shí)是一個(gè)重要的里程碑。Platzbecker等成功進(jìn)行了這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)，并納入了生物標(biāo)志物分析，值得稱(chēng)贊。

然而，關(guān)于Imetelstat的日常使用仍有幾個(gè)問(wèn)題：

(1)該藥物必須每月靜脈給藥(約2小時(shí))，并與大量的血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥有關(guān)。

(2)雖然本研究中未報(bào)告藥物相關(guān)的死亡事件，但從業(yè)者需要優(yōu)化支持性護(hù)理措施，這與醫(yī)生們治療貧血相關(guān)LR-MDS(如ESA和luspatercept)時(shí)的措施不同。

(3)IMerge研究提供的關(guān)于該藥物在全球不同種族人群中安全性和有效性的信息很少，且沒(méi)有關(guān)于端粒生物學(xué)紊亂患者的數(shù)據(jù)，這些患者經(jīng)常出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征，理論上該藥物可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血細(xì)胞減少。

(4)根據(jù)藥物的成本，非常需要可靠的和實(shí)用的生物標(biāo)志物和患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但一個(gè)問(wèn)題是，患者在使用Imetelstat前是否可以在現(xiàn)實(shí)世界中避免使用去甲基化藥物或來(lái)那度胺。適當(dāng)和安全地使用該藥物，對(duì)于確保醫(yī)生們不會(huì)使疾病治療變得比疾病的耐受性更嚴(yán)重至關(guān)重要。

(編譯 王雨萱)