美國埃默里大學(xué)Fan等報(bào)告的研究顯示，來自牛羊肉和乳制品等食物的反式異油酸可通過特定分子機(jī)制增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞功能，促進(jìn)抗腫瘤免疫。實(shí)驗(yàn)中反式異油酸增強(qiáng)了基于T細(xì)胞的療法的抗癌效果，且臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也顯示，血清異油酸水平與CAR-T治療效果有關(guān)。(Nature. 2023, 623: 1034-1043.)

研究者致力于探討血循環(huán)中的代謝物、營養(yǎng)物質(zhì)和其他分子如何影響癌癥進(jìn)展和對治療的反應(yīng)。為探討血循環(huán)中各種無機(jī)化合物、有機(jī)代謝物、脂質(zhì)、膳食補(bǔ)充劑和蛋白質(zhì)等物質(zhì)與癌癥的關(guān)系，研究者建立了一個血液營養(yǎng)文庫，其中包含了255種市售的相關(guān)化合物。

研究者在這個文庫中進(jìn)行了兩步篩選，第一步尋找可增強(qiáng)被CD3/CD28抗體刺激的Jurkat T細(xì)胞活性的物質(zhì)，第二步要求還可逆轉(zhuǎn)Jurkat T細(xì)胞的PD-1/L1依賴的耗竭。最后研究者鎖定了反式異油酸(TVA)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給黑色素瘤B10F1荷瘤小鼠補(bǔ)充富含TVA的飲食，能顯著抑制小鼠腫瘤生長。喂食順式異油酸(CVA)，則未表現(xiàn)出抗癌效果。

在同樣具免疫原性的結(jié)腸癌MC38和乳腺癌E0771荷瘤小鼠中，TVA也表現(xiàn)出了抗癌效果，但在免疫原性較差的肺癌LLC1小鼠中，TVA則無類似效果。耗盡小鼠CD8+ T細(xì)胞，TVA的抗癌效果也消失，提示CD8+ T細(xì)胞是關(guān)鍵。

分析小鼠腫瘤，TVA飲食小鼠的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)中，CD8+ T細(xì)胞數(shù)量增加，嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤也有所增加。進(jìn)一步分析腫瘤浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，IL-2、IFN-γ、TNF等細(xì)胞因子水平增加，增殖標(biāo)志物Ki-67、共刺激受體ICOS和溶細(xì)胞分子GZMB表達(dá)增加，說明在TVA作用下，CD8+ T細(xì)胞功能全面增強(qiáng)。在非荷瘤小鼠中，TVA飲食并不影響CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量和功能。

研究者們利用KAS-seq技術(shù)嚴(yán)密監(jiān)控了細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，發(fā)現(xiàn)TVA作用的靶點(diǎn)是一種細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體GPR43，也被稱為游離脂肪酸受體2(FFAR2)。GPR43是一種與短鏈脂肪酸(SCFA)結(jié)合的受體，也就是腸道微生物代謝產(chǎn)物的乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFA激活GPR43會顯著降低CD8+ T細(xì)胞活性，而TVA可以拮抗二者的結(jié)合，并隨后激活cAMP-PKA-CREB通路，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的活性。

在小鼠中，TVA飲食可以增強(qiáng)PD-1抗體的抗癌效果;體外實(shí)驗(yàn)中，TVA以劑量依賴的形式增強(qiáng)雙特異性抗體Blinatumomab的抗癌效果;TVA增強(qiáng)了年輕淋巴瘤患者來源的CAR-T細(xì)胞的體外擴(kuò)增。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，對CAR-T療法響應(yīng)的淋巴瘤患者血清TVA水平更高。這些都提示飲食TVA可增強(qiáng)基于T細(xì)胞的抗癌療法的效果。

不過研究者指出，基于有研究證據(jù)表明，過量攝入紅肉和乳制品對健康有害，因此該研究結(jié)果并不為通過大量飲食攝入TVA做背書，相較飲食攝入直接攝取活性成分可能是更好的選擇。有研究顯示，來自植物的其他脂肪酸也有類似受體，提示或也有可能與TVA有類似效果，值得進(jìn)一步研究探討證實(shí)。 (編譯 張佳音)