德國(guó)雷根斯堡大學(xué)醫(yī)院Poeck等報(bào)告，腸道微生物組生態(tài)失衡可能會(huì)對(duì)局部和全身性疾病的發(fā)病機(jī)制造成風(fēng)險(xiǎn)。癌癥及其治療也受此影響。微生物多樣性可影響腫瘤的增殖、致炎性、免疫逃逸機(jī)制、基因組不穩(wěn)定性，或是否產(chǎn)生治療耐藥性。(2023年德國(guó)血液學(xué)和腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì))

微生物組和發(fā)病機(jī)制

人體的微生物組有屏障功能，尤其是當(dāng)身體暴露于外部環(huán)境(表皮、內(nèi)部黏膜、腔道臟器等)時(shí)。人類關(guān)聯(lián)研究和荷瘤小鼠模型研究顯示，某些微生物對(duì)癌癥的發(fā)展、惡性進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)具有保護(hù)作用或不良作用。

微生物系統(tǒng)有監(jiān)管作用?

抗生素對(duì)腸道微生物系統(tǒng)的破壞會(huì)顯著影響患者對(duì)免疫療法的應(yīng)答。有薈萃分析顯示，在開(kāi)始免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療前后，使用抗生素會(huì)顯著影響總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。另有納入2700多例癌癥患者數(shù)據(jù)分析顯示，質(zhì)子泵抑制劑也會(huì)影響腸道微生物群，并降低患者對(duì)免疫療法的應(yīng)答。

Poeck等在2018年的一項(xiàng)回顧性分析，研究了腸道微生物群影響ICI功效或預(yù)測(cè)所述功效的程度。對(duì)ICI的耐藥性與癌癥患者腸道中細(xì)菌黏蛋白Akkermansia muciniphila(A. muciniphila;Akk)的相對(duì)豐度相關(guān)。通過(guò)糞便移植，小鼠模型恢復(fù)了PD-1阻斷的療效。

預(yù)測(cè)免疫治療療效

如果存在Akk，微生物組的成分能否作為ICI有效治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)?法國(guó)Zitvogel等前瞻性研究了338例非小細(xì)胞肺癌患者，并檢查了糞便細(xì)菌Akk的預(yù)后意義?；颊呒S便中的Akk狀態(tài)(低豐度 vs. 高豐度)與更高的客觀緩解率和更長(zhǎng)的OS均相關(guān)，且不受PD-L1表達(dá)、抗生素應(yīng)用和體能狀態(tài)的影響。在一線治療中，低豐度Akk患者的OS為13.4個(gè)月，而高豐度者的為18.8個(gè)月。

Poeck等認(rèn)為：雖然這些結(jié)果展現(xiàn)出希望，但不能僅依據(jù)一種細(xì)菌的結(jié)果推論出對(duì)治療有意義的結(jié)論，因?yàn)椴恢皇悄c道微生物組有意義，腸道代謝物組分也影響對(duì)免疫療法的應(yīng)答，所以“細(xì)菌的全部才具有決定性意義”。

治療干預(yù)

一種可能恢復(fù)腸道微生物群的治療性干預(yù)是糞便微生物群移植(FMT)。一項(xiàng)Ⅰ期研究納入20例ICI治療的、晚期和初治的黑素瘤患者，證實(shí)FMT有效。患者接受FMT治療7天后，開(kāi)始第1個(gè)周期的抗PD-1免疫治療，共接受3~4個(gè)周期。12周后的影像學(xué)顯示，大多數(shù)患者獲得完全緩解或部分緩解。但有2例發(fā)生多重耐藥大腸桿菌膿毒癥以及其他的嚴(yán)重感染。

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

非處方藥(OTC)通常只含有少數(shù)菌種，如乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。有研究顯示，OTC益生菌甚至可以延遲抗生素后微生物群的重建，攝入益生菌后的緩解率更低，或?qū)е掠袪?zhēng)議的結(jié)果。

不過(guò)，益生元的應(yīng)用較有前景。在消化過(guò)程中，益生元被細(xì)菌酶分解成短鏈脂肪酸，并促進(jìn)某些微生物群的生長(zhǎng)。據(jù)此，在128例接受抗PD-1免疫治療的黑色素瘤患者中，僅僅20 g富含膳食纖維的食物就對(duì)PFS有顯著影響?；颊呙刻鞌z入20 g富含膳食纖維的食物，PFS在60個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定。沒(méi)有服用益生菌但攝入足夠膳食纖維的患者獲益最顯著。

具體推薦

做好“預(yù)算”很重要，特別是抗生素的使用，并努力盡可能使用窄譜抗生素進(jìn)行有計(jì)劃的治療。有并發(fā)癥(如細(xì)胞因子釋放綜合征)的患者，推遲使用抗生素很重要。但這種綜合征通常很難與中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱相鑒別。如果臨床上是合理的，目標(biāo)應(yīng)該是避免使用高風(fēng)險(xiǎn)的抗生素。在開(kāi)始免疫治療前30天內(nèi)，患者應(yīng)避免服用抗生素。

在營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方面，Poeck等給出了近期Onkopedia癌癥后營(yíng)養(yǎng)推薦和德國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)的10項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)規(guī)則，其中包括各種植物產(chǎn)品來(lái)源的富含膳食纖維的飲食(> 20 g/d)、避免人工甜味劑和調(diào)味劑、避免超加工(方便)食品、肉食適量、有規(guī)律的(有氧和無(wú)氧)運(yùn)動(dòng)等。 (編譯 肖麗)