希臘研究者Bamias和西班牙研究者Grande等報(bào)告IMvigor130研究探索性的最終分析顯示，在一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的意向性治療(ITT)人群中，阿替利珠單抗單藥對(duì)比含鉑化療未顯著改善總生存期(OS)，阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑化療的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)益處并未轉(zhuǎn)化為OS的顯著改善。需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解哪些患者可能從一線聯(lián)合治療中獲益。在長(zhǎng)期隨訪后，阿替利珠單抗單藥的安全性可接受，沒有新的安全性信號(hào)。(Lancet Oncol. 2023年12月12日在線版)

IMvigor130研究的初步分析顯示，一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者時(shí)，阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑化療(A組)對(duì)比安慰劑聯(lián)合含鉑化療(C組)顯著改善PFS(HR=0.82，95%CI 0.70~0.96，P=0.007)。然而，在最終分析中這種獲益并未轉(zhuǎn)化為顯著的OS益處，因此不必開展阿替利珠單抗單藥組(B組)對(duì)比C組的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。

該項(xiàng)部分設(shè)盲、全球隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期研究(IMvigor130)自35個(gè)國(guó)家的221家醫(yī)院和腫瘤中心納入相關(guān)患者，等比分入阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑化療組(A組)、阿替利珠單抗單藥組(B組，未設(shè)盲)或安慰劑聯(lián)合含鉑化療組(C組)，并根據(jù)PD-L1狀態(tài)、Bajorin評(píng)分、研究者選擇的含鉑化療方案進(jìn)行分層。

入組條件：≥18歲;局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，且之前的轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療;ECOG PS評(píng)分為0~2分。

阿替利珠單抗為1200 mg q21?；煼桨笧椋杭魉麨I(1000 mg/m2 d1、8 q21)，研究者選擇的卡鉑(AUC為每分鐘4 5 mg/mL或每分鐘5 mg/mL)或順鉑(70 mg/m2)。

共同主要終點(diǎn)是在ITT人群和PD-L1高表達(dá)(免疫細(xì)胞表達(dá)評(píng)分為IC2/3)人群中分析的、A組對(duì)比C組的PFS和OS，以及B組對(duì)比C組的OS。OS最終分析預(yù)設(shè)的顯著性界限為P=0.021，單側(cè)檢驗(yàn)。

結(jié)果顯示，2016年7月15日至2018年7月20日，1213例患者接受隨機(jī)分配治療，其中A組451例，B組362例，C組400例。B、C兩組分別有360例和359例患者同時(shí)被納入ITT人群;719例患者中，男性543例(76%)，白人534例(74%)。A、C兩組中分別有男性338例(75%)和298例(75%)，白人346例(77%)和304例(76%)。

截至2022年8月31日，中位隨訪13.4個(gè)月(IQR：6.2~30.8個(gè)月)。A組和C組的中位OS分別為16.1個(gè)月(95%CI 14.2~18.8個(gè)月，336例死亡)和13.4個(gè)月(95%CI 12.0~15.3，310例死亡)，分層風(fēng)險(xiǎn)比為0.85(95%CI 0.73~1.00，P=0.023)。B組和C組的中位OS分別為15.2個(gè)月(95%CI 13.1~17.7個(gè)月，271例死亡)和13.3個(gè)月(95%CI 11.9~15.6個(gè)月，275例死亡)，分層風(fēng)險(xiǎn)比為0.98(95%CI 0.82~1.16)。

A組對(duì)比C組，最常見的3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件為貧血(37% vs. 34%)、中性粒細(xì)胞減少癥(37% vs. 30%)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(22% vs. 24%)、血小板減少癥(21% vs. 18%)和血小板計(jì)數(shù)下降(20% vs. 24%)。

B組對(duì)比C組，最常見的3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件為貧血(1% vs. 34%)、中性粒細(xì)胞減少癥(<1% vs. 30%)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(0% vs. 24%)和血小板計(jì)數(shù)下降(<1% vs. 24%)。

A組、B組、C組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為54%、46%和50%，治療相關(guān)死亡分別為9例(急性腎損傷、呼吸困難、肝功能衰竭、肝炎、中性粒細(xì)胞減少癥、肺炎、呼吸衰竭、膿毒癥和血小板減少癥各1例)、3例(肺炎、間質(zhì)性肺病、大腸梗阻各1例)和4例(不明原因、腹瀉、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和中毒性肝炎各1例)。

研究解讀

美國(guó)MD Anderson癌癥中心Siefker-Radtke教授指出，我們正在見證免疫療法在尿路上皮癌一線治療中的演變。IMvigor 130研究提供了早期證據(jù)，為后續(xù)試驗(yàn)的開展提供了信息。了解如何通過(guò)增強(qiáng)免疫應(yīng)答和最小化毒性來(lái)優(yōu)化治療，對(duì)實(shí)現(xiàn)患者獲益的持久性而言至關(guān)重要。

IMvigor 130的亞組分析提示，阿替利珠單抗聯(lián)用順鉑對(duì)比聯(lián)用卡鉑的獲益可能會(huì)增加，可能有助于促進(jìn)免疫緩解，該現(xiàn)象令人感興趣。如果更多符合順鉑治療條件的患者接受了基于順鉑的化療，該研究獲得陽(yáng)性結(jié)果的機(jī)會(huì)是否更大?

因?yàn)镃heckMate901研究的最新結(jié)果提示，當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，化療的選擇可能在驅(qū)動(dòng)免疫緩解方面有所不同。再看看最新的方案設(shè)計(jì)——Enfortumab vedotin聯(lián)合帕博利珠單抗，與免疫療法聯(lián)合的治療(化療)類型的作用似乎更加明顯。根據(jù)Powles等在2023年ESMO大會(huì)上報(bào)告的結(jié)果，該組合對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑方案的客觀緩解率(67.7% vs. 44.4%)和中位OS(31.5個(gè)月 vs. 16.1個(gè)月)，結(jié)果令人振奮。不過(guò)，治療順序也可能與更高的生存率相關(guān)，目前考慮停用鉑類化療可能還為時(shí)過(guò)早。

(編譯 段晶耀)