英國倫敦國王學院Harvey-Jones等繪制了臨床環(huán)境中耐藥候選驅(qū)動因子的情況，這些信息對同源重組缺陷（HRD）乳腺癌的臨床管理和試驗設計具有重要意義。（Ann Oncol. 2024年1月18日在線版）

HRD乳腺癌治療的耐藥性限制了其整體有效性。目前已有多種臨床前研究驗證的耐藥機制，但它們在臨床疾病中的存在和相對頻率尚不清楚，如何導致耐藥也不清楚。

47例攜帶BRCA1/BRCA2或PALB2突變的、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受了HRD靶向治療并發(fā)展為進展性疾病，他們接受了縱向的循環(huán)腫瘤（ct）DNA突變分析和甲基化分析；其中18例患者出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，29例患者先緩解后耐藥。

在患者治療過程中的多個時間點（治療前、治療中和進展中）分離的ctDNA中，研究者應用一種新的包括>750基因內(nèi)含子/外顯子的靶向測序面板進行了測序。在可能的情況下，匹配的腫瘤活檢接受全外顯子組和RNA兩種測序技術的分析，也用于評估RAD51的功能狀態(tài)。

BRCA1/2回復突變作為最普遍的耐藥形式存在于60%的患者中。在10例病例中，ctDNA中回復突變的檢出先于臨床進展。發(fā)現(xiàn)了兩種新的基于回復突變的機制：（1）帶有內(nèi)含子斷點的BRCA1/2基因內(nèi)缺失；（2）基因內(nèi)BRCA1/2繼發(fā)性突變形成新的剪接受體位點，后者通過體外小基因檢測實驗得以證實。

在開始后續(xù)治療前發(fā)現(xiàn)的回復突變，與縮短的至進展時間顯著相關。具有回復突變的腫瘤保留了HRD突變特征，但具有基于RAD51狀態(tài)的功能性HRD。雖然不像回復突變那樣頻繁，但非回復突變機制（TP53BP1、RIF1或PAXIP1的功能突變喪失）在獲得性耐藥患者中很明顯，并且偶爾與回復突變共存，因此，“每個患者都有單一的耐藥機制”這一觀念也面臨著挑戰(zhàn)。

（編譯 高一涵）