美國維爾康奈爾醫(yī)學院Gardner等揭示了肺腺癌向SCLC轉化過程中的關鍵分子事件，為解開組織學轉化的謎題提供了參考。（Science. 2024年2月9日在線版）

研究顯示，肺腺癌和SCLC兩種腫瘤不同的起源細胞，對不同驅動基因變異如Myc激活的耐受度不同，決定了它們的組織學轉化難易度，且組織學轉化經(jīng)常伴隨著主導驅動基因的改變。研究者還發(fā)現(xiàn)了一部分罕見的、處于肺腺癌和SCLC中間態(tài)的干樣癌細胞，這與抑癌基因Pten的失活有關，而Myc激活可將這些中間態(tài)細胞加速轉變?yōu)檗D化型的SCLC。

肺腺癌起源自肺內的肺泡Ⅱ型（AT2）細胞，而SCLC起源自罕見的肺神經(jīng)內分泌細胞，為更好地研究，研究者獨創(chuàng)性地設計了一種基因工程小鼠模型，其特點為EGFR突變陽性，Trp53/Rb1抑癌基因失活，條件性表達Myc。

這些小鼠在誘導處理（多西環(huán)素誘導EGFR表達）下，就會發(fā)生源自肺內AT2型細胞的肺腺癌；而Trp53/Rb1兩種抑癌基因失活，則與人類SCLC中的常見情況高度相似，因此撤去多西他賽誘導處理，小鼠就會發(fā)生源自肺神經(jīng)內分泌細胞的SCLC。研究者通過多西他賽誘導處理這個“開關”，模擬組織學轉化的全過程，尋找其中的關鍵分子事件。

研究者首先注意到了前面提到的處于肺腺癌和SCLC中間態(tài)的干樣癌細胞，這部分細胞和肺上皮細胞并無瓜葛，但有一定的基底樣細胞特征，而標志物表達特征顯示，它們應是由AT2型細胞轉化而來，但尚未出現(xiàn)肺神經(jīng)內分泌細胞的標志物。

但AT2型細胞和肺神經(jīng)內分泌細胞發(fā)生組織學轉化，難易度差別非常大：AT2細胞要想邁出轉化這一步，不僅需要發(fā)生Trp53、Rb1等抑癌基因的失活和Myc激活，還需要原有的EGFR驅動突變表達下調，這些條件缺少任意一個，都不足以使AT2細胞發(fā)生組織學轉化；此外，抑癌基因Pten失活導致的AKT信號激活，也能降低AT2型細胞發(fā)生組織學轉化的門檻。

肺神經(jīng)內分泌細胞則對Myc激活極為敏感，單純的Myc激活就足以使它們發(fā)生向SCLC的組織學轉化（進一步維持腫瘤形成還需EGFR突變信號下調），這與AT2型細胞完全不同；而EGFR驅動突變的存在，反而會逐漸導致肺神經(jīng)內分泌細胞的數(shù)量減少。

Myc激活應該是推動AT2型細胞和肺神經(jīng)內分泌細胞向SCLC轉化的關鍵，雖然目前尚無已經(jīng)獲批的Myc抑制劑，但在研新藥或有可能填補臨床空白。 （編譯 黃欣）