中國香港大學(xué)Yau等報告的COSMIC-312的最終結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，一線卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗并沒有提高晚期肝細(xì)胞癌患者的總生存。與索拉非尼相比，聯(lián)合治療的無進展生存獲益得以維持，沒有新的安全性信號。（Lancet Gastroenterol Hepatol.2024年2月13日在線版）

COSMIC-312試驗的目的是評估卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對比索拉非尼在既往未經(jīng)治療的晚期肝細(xì)胞癌患者中的療效。在初步分析中，與索拉非尼相比，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗顯著延長無進展生存期。在此報告更長時間的隨訪后，預(yù)先計劃的最終總生存分析和更新的安全性和有效性結(jié)果。

COSMIC-312是一項開放標(biāo)簽、隨機、Ⅲ期研究，在32個國家的178個中心進行，入組患者為年齡在18歲或以上且既往未治療的晚期肝細(xì)胞癌患者。根據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST 1.1），患者必須有可測量的疾病，骨髓和器官功能充足，包括Child-Pugh A類肝功能；纖維板層癌、肉瘤樣肝細(xì)胞癌或合并肝細(xì)胞膽管癌的患者被排除。

患者被按照2∶1∶1的比例隨機分配口服卡博替尼（40 mg qd）加阿替利珠單抗（靜脈給藥1200 mg，q3w），口服索拉非尼（400 mg bid）或口服單藥卡博替尼（60 mg qd），并根據(jù)疾病病因、地理區(qū)域、有無肝外疾病或大血管侵犯進行分層。

卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對比索拉非尼的雙重主要終點為：由盲法獨立影像學(xué)委員會在前372例隨機分配的患者中（先前報道）根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的無進展生存期，以及隨機分配接受卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗或索拉非尼的所有患者的總生存期。

次要終點是隨機分配接受卡博替尼和索拉非尼的所有患者的無進展生存期。此次呈現(xiàn)的所有隨機分配患者的結(jié)局，包括最終總生存期。對所有隨機分配的接受至少一劑研究藥物的患者進行安全性評估。

2018年12月7日至2020年8月27日，432例患者被隨機分配到聯(lián)合治療組，217例患者接受索拉非尼治療，188例患者接受單藥卡博替尼治療，并納入所有療效分析。男性704例（84%），女性133例（16%）。這些患者中有824例接受了至少一劑研究治療，并被納入安全性人群。

中位隨訪22.1個月（IQR：19.3~24.8個月）。聯(lián)合治療組的中位總生存期為16.5個月（96%CI 14.5~18.7個月），索拉非尼組的中位總生存期為15.5個月（96%CI 12.2~20.0個月；HR=0.98，P=0.87）。

聯(lián)合治療組的中位無進展生存期為6.9個月（99%CI 5.7~8.2個月），索拉非尼組為4.3個月（99%CI 2.9~6.1個月；聯(lián)合治療組對比索拉非尼組：HR=0.74），單藥卡博替尼組為5.8個月（99%CI 5.4~8.2個月；單藥卡博替尼組對比索拉非尼組：HR=0.78，99%CI 0.56~1.09，P=0.05）。

聯(lián)合治療組429例患者中有281例（66%），索拉非尼組207例患者中有100例（48%），單藥卡博替尼組188例患者中有108例（57%）發(fā)生3級或4級不良事件；最常見的是高血壓（37 9% vs. 8% vs. 12%）、掌跖紅細(xì)胞感覺障礙（8% vs. 9% vs. 9%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（10% vs. 4% vs. 9%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（9% vs. 3% vs. 7%）。

聯(lián)合治療組有223例（52%）患者、索拉非尼組有84例（41%）患者、單藥卡博替尼組有87例（46%）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。聯(lián)合治療組6例（1%）患者（腦病、肝功能衰竭、藥物性肝損傷、食管靜脈曲張出血、多器官功能障礙綜合征和腫瘤溶解綜合征），索拉非尼組1例（1%）患者（一般身體健康狀況惡化），單藥卡博替尼組4例（2%）患者（虛弱、胃腸道出血、膿毒癥和胃穿孔）發(fā)生治療相關(guān)死亡。

（編譯 趙曉燕）