空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院趙曉迪等發(fā)表的最新重磅研究，首次闡明了?；撬嵩诎┌Y中的重要影響：癌細(xì)胞會通過與CD8+T細(xì)胞競爭牛磺酸，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞陷入耗竭狀態(tài)乃至死亡，壓制抗腫瘤免疫應(yīng)答。（Cell. 2024年3月28日在線版）

研究顯示，癌細(xì)胞會過表達(dá)?；撬徂D(zhuǎn)運體SLC6A6，從而在競爭?；撬釙r占據(jù)上風(fēng)，而缺少?；撬釙黾覥D8+T細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，促使轉(zhuǎn)錄因子ATF4水平上升，進(jìn)而上調(diào)多個免疫檢查點的表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭乃至死亡，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，對癌癥患者的預(yù)后不利；補充?；撬釀t能重新激活耗竭的CD8+T細(xì)胞，增強化療和免疫治療的效果。

此前有一些基礎(chǔ)研究顯示，?；撬峋哂姓T導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的能力，并能通過影響CD8+T細(xì)胞的功能和增殖，參與調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答。

研究者選取惡性程度高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌展開研究，首先分析了6例經(jīng)手術(shù)切除和輔助化療，但仍在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者腫瘤樣本，尋找初治腫瘤和原位復(fù)發(fā)腫瘤表達(dá)存在顯著差異的基因（DEG），介導(dǎo)營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運的溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運蛋白（SLC），作為重點懷疑對象進(jìn)行深入研究。

研究者發(fā)現(xiàn)DEG中有負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運?；撬岬腟LC6A6，它的表達(dá)上調(diào)與外部數(shù)據(jù)庫中胃癌患者的生存預(yù)后不良顯著相關(guān)；對胃癌患者的分析也顯示，SLC6A6在胃癌組織中表達(dá)水平較周圍正常組織顯著更高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等不利因素都有正相關(guān)性。且在肝癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種治療難度很大的癌癥中，研究者都發(fā)現(xiàn)SLC6A6高表達(dá)與患者不良預(yù)后有關(guān)。

研究者首先敲除了胃癌細(xì)胞中的SLC6A6，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞增殖、遷移和化療耐藥的能力都明顯下降，使癌細(xì)胞整體轉(zhuǎn)為惡性程度較低的表型，而SLC6A6過表達(dá)則會起到完全相反的作用來促癌；SLC6A6是否存在，也會直接影響癌細(xì)胞內(nèi)外的?；撬崴?，說明癌細(xì)胞并不怎么依賴內(nèi)源性牛磺酸，經(jīng)SLC6A6攝取進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的?；撬岵攀侵饕獊碓?。

但這一步實驗的結(jié)論意味著，直接補充?；撬峥赡軙小按侔弊饔茫图韧芯恐信；撬峥拱┚兔芰?。通過在免疫正常小鼠和裸鼠上分別進(jìn)行實驗，研究者再度證實?；撬岽_實可改善CD8+T細(xì)胞激活狀態(tài)和功能，但當(dāng)CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞不存在時，補充?；撬峋蜁侔?。在腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞會爭搶?；撬?。

分析顯示，胃癌微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的SLC6A6表達(dá)水平相較其他SLC更高，意味著CD8+T細(xì)胞更依賴SLC6A6來攝取?；撬?，以維持自身存活和正常功能，但癌細(xì)胞可靠過表達(dá)SLC6A6搶來更多的?；撬?；共培養(yǎng)實驗也證實，CD8+T細(xì)胞爭搶?；撬岬哪芰Ρ炔贿^癌細(xì)胞，必須靠著外源性補充?；撬岵拍茉俣纫职?/p>

CD8+T細(xì)胞之所以會在缺乏?；撬釙r功能受限乃至更易凋亡，是因為牛磺酸缺乏會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），進(jìn)而激活PERK激酶（即EIF2AK3）來上調(diào)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子ATF4的基因表達(dá)水平；同時在轉(zhuǎn)錄層面，牛磺酸缺乏還會使正常情況下它通過PERK激酶調(diào)控JAK1-STAT3信號軸的能力減弱，這也會使ATF4蛋白水平上調(diào)。

ATF4的上調(diào)則會使CD8+T細(xì)胞內(nèi)編碼多個關(guān)鍵免疫檢查點的基因，如PDCD1、CTLA4、TIGIT和TIM3表達(dá)水平上調(diào)，這就相當(dāng)于讓CD8+T細(xì)胞“自縛請降”、進(jìn)入耗竭狀態(tài)，抗腫瘤活性大幅減弱，而補充牛磺酸能逆轉(zhuǎn)上述影響，在與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時也有明顯的協(xié)同增效性。

研究者還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子SP1是上調(diào)胃癌細(xì)胞中SLC6A6表達(dá)水平的關(guān)鍵調(diào)控因子，而胃癌治療中常用的化療藥物氟尿嘧啶，會激活SP1的自身調(diào)控（即SP1蛋白結(jié)合到SP1基因啟動子部位），使在化療中存活的癌細(xì)胞SLC6A6表達(dá)上調(diào)，更能爭搶?；撬?；外源性補充?；撬嵋部赡孓D(zhuǎn)這種不利影響，還能保護(hù)CD8+T細(xì)胞，從兩方面為化療助力。

（編譯 張嘉佳）