荷蘭Erasmus大學(xué)醫(yī)學(xué)中心van Eijck等報(bào)告的研究顯示，神藥二甲雙胍有望為癌中之王胰腺癌治療貢獻(xiàn)一己之力，先行手術(shù)切除（Upfront resected）的胰腺癌患者中，使用二甲雙胍與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降44%有關(guān)，患者5年生存率為19%，是未使用二甲雙胍患者的近4倍（5%）。（J Natl Cancer Inst. 2024年3月26日在線版）

二甲雙胍的這種功效，與其影響抗腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)：使用二甲雙胍患者腫瘤內(nèi)的特定樹突狀細(xì)胞（特征為CD1A+CD1C+）顯著增多，而不利于抗癌免疫的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）極化和激活相關(guān)基因表達(dá)均顯著下調(diào)。但在先接受吉西他濱新輔助化療的患者中，與使用二甲雙胍相關(guān)的總生存期（OS）獲益消失，需要進(jìn)一步研究來探明。

神藥二甲雙胍是治療2型糖尿病的經(jīng)典用藥，而2型糖尿病的“病根”也位于胰臟，再加上許多胰腺癌患者在疾病進(jìn)程中確實(shí)會出現(xiàn)糖尿病癥狀，這么多線索當(dāng)然不會被醫(yī)生和科研人員放過，但既往的探索均未獲得突破，至少實(shí)驗(yàn)室里的二甲雙胍正向調(diào)節(jié)免疫、促癌細(xì)胞凋亡等功效，未能轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。

荷蘭研究者的此次分析，則是對一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照臨床Ⅲ期研究數(shù)據(jù)的事后分析（post-hoc analysis），該研究原本是評估可手術(shù)胰腺癌患者接受吉西他濱新輔助化療，與直接先行手術(shù)切除的利弊，但也根據(jù)二甲雙胍使用情況進(jìn)行分層，研究者從中選出82例先行手術(shù)切除、66例接受新輔助化療的患者（共占研究患者總數(shù)約2/3）進(jìn)行評估。

數(shù)據(jù)顯示，在先行手術(shù)切除的患者中，使用二甲雙胍（定義為研究隨機(jī)化時(shí)至少已用藥6個(gè)月）患者的中位OS為29個(gè)月，5年生存率為19%，而未使用二甲雙胍患者兩項(xiàng)數(shù)據(jù)僅分別為14個(gè)月和5%，差異十分明顯，無進(jìn)展生存期（PFS）差異還更大；但在接受新輔助化療的患者中，有無二甲雙胍使用史與患者中位OS（32個(gè)月 vs. 30個(gè)月）無關(guān)。 

研究者對96例患者腫瘤樣本進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在先行手術(shù)切除且使用二甲雙胍的患者中，20余個(gè)基因的表達(dá)均存在顯著下調(diào)（僅1個(gè)有顯著上調(diào)），而這些被下調(diào)的基因主要與巨噬細(xì)胞活性、分化和遷移有關(guān)，特別是白介素-4/6（IL-4/6）通路活躍，提示在沒有二甲雙胍參與時(shí)，主要活躍的是M2型TAM。

對患者免疫細(xì)胞亞群的分析也顯示，先行手術(shù)切除且使用二甲雙胍患者腫瘤內(nèi)的M2型TAM（特征為CD163+MRC1+）顯著減少，與單核細(xì)胞募集（單核細(xì)胞隨后會在腫瘤內(nèi)向M2型TAM極化）相關(guān)的基因表達(dá)也顯著下調(diào)；而前面提到的CD1A+CD1C+樹突狀細(xì)胞不僅數(shù)量增多，影響其功能的關(guān)鍵基因FLT3表達(dá)也上調(diào)，說明它們可能是撬動抗癌免疫的關(guān)鍵。

雖與二甲雙胍相關(guān)的生存獲益，在此次分析中似僅限于不接受新輔助化療的患者，但5年生存率的顯著提高在胰腺癌領(lǐng)域?qū)崒匐y得，也說明二甲雙胍這老牌神藥確有獨(dú)到之處，只是必須準(zhǔn)確找到用武之地。 （編譯 張嘉佳）