英國(guó)辛克斯頓維康信托桑格研究所Gunjur等報(bào)告，通過(guò)深度鳥槍法宏基因組測(cè)序技術(shù)，對(duì)一項(xiàng)Ⅱ期臨床隊(duì)列研究（發(fā)現(xiàn)隊(duì)列）中的106例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為晚期實(shí)體瘤患者的糞便樣本進(jìn)行了分析，并利用機(jī)器監(jiān)督學(xué)習(xí)模型證明了，與物種水平的微生物組特征相比，菌株水平的微生物組特征，能更好地預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。（Nat Med. 2024, 30: 797-809.）

研究者還在6個(gè)相似的隊(duì)列研究（驗(yàn)證隊(duì)列）中驗(yàn)證了，菌株水平的微生物組特征的預(yù)測(cè)能力在不同癌癥和不同國(guó)家中均具有普適性，不過(guò)這一結(jié)果只能在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列使用一致的免疫檢查點(diǎn)抑制劑方案時(shí)，才能成立。這也意味著，以菌株水平劃分的微生物組特征可跨癌種預(yù)測(cè)免疫治療療效，但受免疫治療方案影響。

為了更好地觀察腸道微生物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)之間的關(guān)系，研究者納入CA209-538研究的106例患者的基線糞便樣本數(shù)據(jù)，該研究為前瞻性、多中心的Ⅱ期非隨機(jī)臨床研究，主要評(píng)估納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的療效。研究共入組120例晚期實(shí)體瘤患者，患者腫瘤類型分為上消化道和膽管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和罕見婦科腫瘤。

通過(guò)對(duì)這106個(gè)糞便樣本進(jìn)行深度鳥槍法宏基因組測(cè)序，研究者得到了一個(gè)包含1397個(gè)菌株基因組，涵蓋904個(gè)已知物種，另外還包括34個(gè)新菌株（只能分類到屬）的數(shù)據(jù)庫(kù)。

研究者以監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)的隨機(jī)森林模型為基礎(chǔ)，將臨床因素（包括白蛋白水平和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在內(nèi)的15個(gè)相關(guān)指標(biāo)）和/或微生物組特征（從科、屬、種、株水平上的微生物豐度）輸入到模型中，分別構(gòu)建了幾個(gè)預(yù)測(cè)患者客觀緩解或進(jìn)展（RvsP）的模型。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅使用臨床因素對(duì)患者RvsP的預(yù)測(cè)效果很差（曲線下面積AUC只有0.56），但當(dāng)使用微生物組特征時(shí)，從科到菌株水平的微生物組特征的預(yù)測(cè)效果依次增強(qiáng)，其中按菌株水平劃分的微生物組特征的模型預(yù)測(cè)性能最好（RvsP的AUC=0.73）。

以上數(shù)據(jù)表明，腸道微生物特征，尤其是菌株水平的微生物組特征，在預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)方面比更高級(jí)別分類或臨床特征更有價(jià)值。

研究者也試圖觀察在菌株水平上，具體哪些菌株與治療反應(yīng)較好有關(guān)，最終研究人員鎖定了前22種與治療反應(yīng)有關(guān)的菌株，其中有20個(gè)屬于革蘭氏陽(yáng)性菌，18個(gè)屬于厚壁菌門。與預(yù)測(cè)反應(yīng)最相關(guān)的菌株們都聚集在瘤胃球菌科的一個(gè)分支中，不過(guò)遺憾的是，目前只能識(shí)別出一個(gè)物種F. prausnitzii。

接下來(lái)最重要的就是驗(yàn)證在菌株水平下的微生物特征的預(yù)測(cè)能力能否在不同癌種中復(fù)現(xiàn)，于是研究者在6個(gè)相似的隊(duì)列（共涉及五個(gè)國(guó)家、11個(gè)城市的383例癌癥患者，同樣進(jìn)行了宏基因組分析，屬于驗(yàn)證隊(duì)列）中進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管研究地點(diǎn)不同，但總體上，這些菌株水平的腸道微生物特征在不同癌癥（跨癌種）和不同國(guó)家中具有普遍有效性（平均AUC=0.65）。

不過(guò)，這一結(jié)果只有在驗(yàn)證隊(duì)列與發(fā)現(xiàn)隊(duì)列使用同一種治療策略時(shí)（即聯(lián)合治療的CICB方案）才能出現(xiàn)。如果驗(yàn)證隊(duì)列用的是抗PD-1抗體這樣的免疫單藥則不具備普適性（平均AUC=0.51）。

研究結(jié)果說(shuō)明，菌株水平的腸道微生物組特征在預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)方面的應(yīng)用可能需要根據(jù)治療方案進(jìn)行調(diào)整，而不是患者所患癌癥的類型。

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)，與物種水平的微生物組特征相比，菌株水平的微生物組特征，能更好地預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了菌株水平的微生物組作為免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)標(biāo)志物的價(jià)值。 （編譯 張嘉佳）