中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授等報(bào)告的FRUTIGA研究，旨在評估呋喹替尼+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇作為晚期胃/胃食管交界處腺癌患者二線治療的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇治療顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS：5.6個(gè)月 vs. 2.7個(gè)月）。（Nat Med. 2024年6月1日在線版）

胃癌是全球第5大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第4大原因。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）軸在腫瘤血管生成中起關(guān)鍵作用，并參與胃癌的發(fā)病機(jī)制。VEGF-VEGFR信號通路被認(rèn)為是胃癌治療中一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。

呋喹替尼是一種高選擇性的VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3小分子抑制劑。一項(xiàng)劑量遞增及劑量擴(kuò)展的Ⅰb/Ⅱ期研究顯示，在經(jīng)過一線化療后病情進(jìn)展的晚期胃癌患者中，呋喹替尼（4 mg，每日一次）聯(lián)合紫杉醇（80 mg/m2，每周一次）治療展示出了良好的療效和可接受的安全性，結(jié)果支持進(jìn)一步研究呋喹替尼聯(lián)合化療對晚期胃/胃食管交界處腺癌患者的療效。

這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期試驗(yàn)于2017年10月18日~2022年7月25日在中國35家醫(yī)學(xué)中心開展，納入703例在接受含氟尿嘧啶和含鉑化療后進(jìn)展的晚期胃或胃食管交界處腺癌患者，并將其按1∶1比例隨機(jī)分配接受呋喹替尼（4 mg，每日一次口服）+紫杉醇（80 mg/m2，每個(gè)周期第1/8/15天靜脈注射）或安慰劑+紫杉醇治療，持續(xù)3周，隨后停藥1周。這些患者中有489例（69.6%）為男性，702例（99.9%）為中國人，中位年齡為58.0歲。至數(shù)據(jù)截止日期（2022年9月9月），中位隨訪時(shí)間為31.7個(gè)月。

各治療組間的患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征比較均衡。兩個(gè)主要終點(diǎn)為根據(jù)實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST，v1.1）評估的PFS和總生存期（OS）。呋喹替尼組中位PFS為5.6個(gè)月，而安慰劑組為2.7個(gè)月（分層HR=0.57，95%CI 0.48~0.68，P<0.0001）。大多數(shù)亞組分析中，均可觀察到呋喹替尼+紫杉醇的一致PFS獲益。

呋喹替尼組中位OS為9.6個(gè)月，安慰劑組為8.4個(gè)月（分層HR=0.96，95%CI 0.81~1.13，P=0.6064）。OS亞組分析與主要分析結(jié)果基本一致。呋喹替尼組第9、12和18個(gè)月時(shí)生存的患者比例分別為55%、40%和20%，安慰劑組分別為47%、34%和20%。

研究藥物治療結(jié)束后，呋喹替尼組351例患者中185例（52.7%）接受了后續(xù)抗腫瘤治療，而安慰劑組352例患者中對應(yīng)的有254例（72.2%）。兩組最常用的后續(xù)全身抗腫瘤治療包括化療、抗VEGF/VEGFR抑制劑和免疫治療。排除接受后續(xù)抗腫瘤治療的患者后，OS敏感性分析顯示，呋喹替尼組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善（中位數(shù) ：6.9個(gè)月 vs. 4.8個(gè)月；分層HR=0.72，95% CI 0.53~0.99；P=0.0422）。

次要終點(diǎn)是客觀緩解率、疾病控制率、緩解持續(xù)時(shí)間、安全性和健康相關(guān)生活質(zhì)量[使用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷核心30（EORTC QLQ-C30，
v3.0）進(jìn)行評估]。呋喹替尼組達(dá)到客觀緩解的患者顯著多于安慰劑組[149例（42.5%） vs. 79例（22.4%），P<0.0001]。呋喹替尼組達(dá)到疾病控制的患者也多于安慰劑組[271例（77.2%）vs. 198例（56.3%），P<0.0001]。呋喹替尼組中位緩解持續(xù)時(shí)間比安慰劑組長（5.5個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月）。

兩個(gè)治療組總體生活質(zhì)量在基線和治療結(jié)束時(shí)的隨訪結(jié)果中相似。兩個(gè)治療組中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率相似[呋喹替尼組 vs. 安慰劑組：348例（99.4%） vs. 347例（99.4%）]。呋喹替尼組304例（86.9%）患者和安慰劑組221例（63.3%）患者報(bào)告了≥3級治療相關(guān)不良事件。最常見的不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥（60.0% vs. 36.4%）、白細(xì)胞減少癥（42.9% vs. 23.5%）和貧血（11.7% vs. 10.6%）。

總體來講，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇治療顯著改善了晚期胃/胃食管交界處腺癌患者的PFS，此外，與安慰劑組相比，呋喹替尼組患者的客觀緩解率更高且緩解持續(xù)時(shí)間更長。未觀察到新的安全性信號，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇治療顯示可耐受的安全性。研究結(jié)果表明，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇或有望成為中國一線化療后進(jìn)展的晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的另一種治療選擇。

（編譯 王佑寧）