意大利研究者Ambrosini等報(bào)告，與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）相比，POLE和POLD1校對(duì)缺陷（POLE/D1pd） mCRC患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，在腫瘤反應(yīng)和生存方面表現(xiàn)出更有利的結(jié)果。（Ann Oncol. 2024年5月22日在線版）

POLE/D1pd定義了一種罕見的超突變mCRC（超過100 mut/Mb）。關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在POLE/D1pd mCRC中的活性和療效的疾病特異性數(shù)據(jù)缺乏，并且尚不清楚ICI治療的結(jié)果是否與錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）mCRC不同。

該項(xiàng)全球研究收集了27例攜帶POLE/D1突變導(dǎo)致校對(duì)缺陷的mCRC患者，并使用抗程序性細(xì)胞死亡配體1聯(lián)合或不聯(lián)合抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4藥物進(jìn)行治療。研究者收集了POLE/D1pd mCRC的臨床病理和基因組特征、反應(yīng)和生存結(jié)果，并將其與610例接受ICI治療的dMMR/MSI-H mCRC患者進(jìn)行了比較。在7241個(gè)獨(dú)立的CRC隊(duì)列中進(jìn)行了進(jìn)一步的基因組分析，以確定POLE和POLD1pd的分子特征和突變特征。

POLE/D1pd與年輕、男性、較少的RAS/BRAF驅(qū)動(dòng)突變和右側(cè)結(jié)腸癌的優(yōu)勢(shì)相關(guān)。與dMMR/MSI-H mCRC相比，POLE/D1pd mCRC患者的總緩解率（ORR）顯著更高（89% vs. 54%，P=0.01）。中位隨訪24.9個(gè)月（IQR：11.3~43.0個(gè)月）后，與dMMR/MSI-H mCRC相比，POLE/D1pd患者的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于dMMR/MSI-H mCRC（HR=0.24，95%CI 0.08~0.74，P=0.01），總生存期（OS）顯著優(yōu)于dMMR/mCRC（HR=0.38，95%CI 0.12~1.18，P=0.09）。

在包括DNA修復(fù)缺陷類型在內(nèi)的多變量分析中，POLE/D1pd與PFS（HR=0.17，95%CI 0.04~0.69，P=0.013）和OS（HR=0.24，95%CI 0.06~0.98，P=0.047）的顯著改善相關(guān)。分子圖譜顯示，POLE/D1pd腫瘤具有較高的腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）。在兩種亞型中均觀察到應(yīng)答，并與POLE/D1pd信號(hào)強(qiáng)度相關(guān)。

（編譯 樊墨一）