日前，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) （ASCO）發(fā)布早期乳腺癌最佳輔助化療和靶向治療CDK4/6抑制劑ASCO指南快速推薦更新。（J Clin Oncol. 2024年5月20日在線版）

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的《CSCO乳腺癌診療指南2024》更新內(nèi)容中也提及細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4和6（CDK4/6抑制劑），CDK4/6抑制劑已全面進(jìn)入醫(yī)保，并納入一線治療的Ⅰ級推薦。

2020年，ASCO公布乳腺癌最佳輔助化療和靶向治療的選擇指南。此次發(fā)布的指南快速推薦更新，解決了CDK4/6抑制劑Abemaciclib （阿貝西利）和Ribociclib（瑞波西利）在Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者中的輔助使用問題。

阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌

根據(jù)2022年更新的MonarchE研究（乳腺癌治療的大型臨床試驗(yàn)）結(jié)果，對淋巴結(jié)陽性、激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高并且Ki-67評分≥20%（由美國FDA批準(zhǔn)的測試確定）的患者推薦聯(lián)合內(nèi)分泌治療使用2年阿貝西利（150 mg bid）。FDA于2023年3月3日擴(kuò)大阿貝西利批準(zhǔn)范圍，取消Ki-67檢測要求，承認(rèn)MonarchE研究對ITT人群（意向治療的受試者群體）觀察到的獲益。

2024年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪54個(gè)月后，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單用內(nèi)分泌治療相比，浸潤癌或死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低32%（HR=0.680，95%CI 0.599～0.772）且降低幅度持續(xù)擴(kuò)大，5年無浸潤癌生存率提高7.6%、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率提高6.7%。雖然阿貝西利治療組報(bào)告死亡報(bào)告較少，但是尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療早期乳腺癌

Slamon等公布了NATALEE試驗(yàn)的預(yù)設(shè)中期分析結(jié)果，NATALEE是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)化的Ⅲ期試驗(yàn)，評估了Ⅱ期至Ⅲ期、激素受體陽性、HER2陰性早期乳腺癌（EBC）女性和男性采用3年瑞波西利（400 mg/d，連續(xù)3周，隨后停藥一周）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療（來曲唑2.5 mg qd，或阿那曲唑1 mg qd，持續(xù)≥5年）和單用內(nèi)分泌治療的效果。男性和絕經(jīng)前女性接受性腺抑制劑作為內(nèi)分泌治療一部分。

對于ⅡA期（T2N0）乳腺癌患者，還需要至少滿足以下條件之一：腫瘤分級為2級且Ki-67≥20%、基因組風(fēng)險(xiǎn)高、3級。主要研究終點(diǎn)無侵襲性疾病生存期（IDFS）的顯著改善，是進(jìn)一步修改2020年ASCO指南的信號。

瑞波西利輔助治療證據(jù)回顧

NATALEE研究將患者按1∶1隨機(jī)分為兩組：2549例給予瑞波西利（400 mg）聯(lián)合內(nèi)分泌治療、2552例單用內(nèi)分泌治療。在中位隨訪27.7個(gè)月后，與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療顯著提高了IDFS（HR=0.75, 95%CI 0.62~0.91, P =0.003），3年無浸潤癌生存率分別為90.4%和87.1%，瑞波西利治療IDFS獲益3.3%，與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善了無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DDFS：HR=0.74, 95%CI 0.60~0.91），3年DDFS率分別為90.8%和88.6%。在中位隨訪30個(gè)月后，兩個(gè)治療組之間的總生存率沒有顯著差異（HR=0.76, 95%CI 0.54~1.07），并計(jì)劃更長期的隨訪。

以下特別注意3級或更高級別不良事件（AE）發(fā)生在瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組≥15%的患者中，且比單用內(nèi)分泌治療組發(fā)生率較高：中性粒細(xì)胞減少（43.8% vs. 0.8%）和肝臟相關(guān)不良事件（8.3% vs. 1.5%），其中肝臟相關(guān)AE是導(dǎo)致瑞波西利停用的所有級別中最常見的AE（8.9%）。接受瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者中有5.2%發(fā)生任何級別的心電圖QT間期延長，而接受單用內(nèi)分泌治療的患者中有1.2%發(fā)生任何級別的心電圖QT延長。

對于任何級別的AE，惡心（23% vs. 7.5%）、頭痛（22% vs. 16.5%）和疲勞（21.9% vs. 12.7%）在瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組中的發(fā)生率在數(shù)值上均高于單用內(nèi)分泌治療組。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)的方法，采用GRADE工具對研究報(bào)告進(jìn)行評分，發(fā)現(xiàn)該研究證據(jù)質(zhì)量很高。

推薦意見更新

推薦1

對于符合MonarchE研究ITT人群標(biāo)準(zhǔn)的已切除、激素受體陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的早期乳腺癌患者，可推薦采用阿貝西利2年聯(lián)合內(nèi)分泌治療≥5年。這些患者定義為具有≥4個(gè)陽性腋窩淋巴結(jié)（ALN）或具有1~3個(gè)陽性ALN加上以下特征中的至少一項(xiàng)：腫瘤分級為3級、腫瘤大小≥5 cm或Ki-67指數(shù)≥20%。盡管FDA的表述寬泛，但專家組主要推薦將阿貝西利用于符合MonarchE試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的患者（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

推薦2

基于NATALEE的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，專家組推薦，對于符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的解剖分期為Ⅱ或Ⅲ的乳腺癌患者，可以提供為期3年的輔助性瑞波西利400 mg/d，連續(xù)3周，隨后停藥一周）聯(lián)合內(nèi)分泌治療（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：有條件）。

關(guān)于使用輔助性阿貝西利和瑞波西利的推薦1和2的限制聲明

專家組認(rèn)為，輔助性CDK4/6抑制劑治療可能無法為所有符合現(xiàn)有試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的患者提供有意義的臨床獲益，特別是NATALEE試驗(yàn)中納入的低風(fēng)險(xiǎn)患者。例如，對于大多數(shù)淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，瑞波西利的風(fēng)險(xiǎn)可能超過其獲益，但除了部分風(fēng)險(xiǎn)最高的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者。然而，專家組承認(rèn)，沒有足夠的數(shù)據(jù)來具體說明哪些患者亞組應(yīng)該或不應(yīng)該接受治療。因此，專家組建議在決定是否推薦治療時(shí)，應(yīng)考慮每個(gè)患者的獲益、風(fēng)險(xiǎn)、成本和偏好。

對于既符合MonarchE標(biāo)準(zhǔn)又符合NATALEE標(biāo)準(zhǔn)的患者，專家組還指出，在兩種CDK4/6抑制劑中，阿貝西利有更長的隨訪時(shí)間，隨著時(shí)間的推移療效逐漸增強(qiáng)，療程更短，并獲得了FDA的批準(zhǔn)用于輔助治療。在這種情況下，專家組傾向于使用阿貝西利，并將瑞波西利的使用保留給那些對阿貝西利有禁忌證（例如，以前存在嚴(yán)重腹瀉）或不耐受的患者。專家組將瑞波西利推薦的強(qiáng)度描述為有條件的，有待未來的療效數(shù)據(jù)和監(jiān)管批準(zhǔn)更新。雖然本次更新不包括正式的成本效益分析，但對于一些考慮兩種藥物成本的決策者來說，這可提供信息來參考。長期隨訪的結(jié)果將進(jìn)一步為輔助治療的決策制定提供參考依據(jù)。

（編譯 王佑寧）