浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院夏宏光教授等報(bào)告最新研究成果，揭示了Hsc70蛋白抑制腫瘤免疫治療耐藥的新機(jī)制。研究者發(fā)現(xiàn)，通過增強(qiáng)Hsc70表達(dá)，可顯著促進(jìn)PD-L1通過溶酶體降解，削弱PD-L1通過內(nèi)體循環(huán)返回細(xì)胞膜。研究闡明了Hsc70介導(dǎo)的PD-L溶酶體降解的分子機(jī)制，為腫瘤免疫治療提供了靶點(diǎn)和治療策略，也為改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥問題提供了新思路。（Nat Commun. 2024年5月18日在線版）

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為腫瘤治療領(lǐng)域的重要策略，為眾多患者帶來了希望，但仍面臨大部分患者產(chǎn)生耐藥性的挑戰(zhàn)。針對(duì)此問題，不少研究者提出了新的方法，即通過促進(jìn)PD-L1的降解來克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的耐藥性。在以往的研究中，關(guān)于PD-L1降解的探索多集中于蛋白酶體降解途徑，而內(nèi)體-溶酶體途徑的降解機(jī)制則鮮有涉及。

PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥原因之一是PD-L1自身在抗體結(jié)合后的內(nèi)化和再循環(huán)，部分是溶酶體介導(dǎo)的降解。多數(shù)內(nèi)化的PD-L1可儲(chǔ)存在循環(huán)內(nèi)體中，并重新填充到細(xì)胞膜上，介導(dǎo)對(duì)靶向PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的抗性。抑制溶酶體介導(dǎo)的PD-L1降解對(duì)保持PD-L1再循環(huán)回細(xì)胞的量至關(guān)重要，促進(jìn)溶酶體降解和抑制PD-L1再循環(huán)是克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療耐藥的方法。

Hsc70（又稱熱休克蛋白家族A成員8）是一種細(xì)胞質(zhì)伴侶蛋白，在內(nèi)體微自噬（eMI）和伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）中起重要作用。研究PD-L1溶酶體降解機(jī)制和調(diào)控，可為提高免疫效能提供新思路。CMTM6是一種普遍表達(dá)的蛋白，已被證實(shí)可幫助PD-L1再循環(huán)回質(zhì)膜，CMTM6的缺失促進(jìn)PD-L1通過溶酶體降解，但PD-L1的溶酶體降解機(jī)制尚不清楚。

該研究結(jié)果提示，通過增強(qiáng)Hsc70水平，可以有效地促進(jìn)PD-L1通過內(nèi)體-溶酶體途徑進(jìn)行降解。通過增強(qiáng)Hsc70的表達(dá)，可進(jìn)一步增強(qiáng)PD-L1（aPD-L1）和CTLA4（aCTLA4）免疫治療藥物的抗腫瘤效果。這一發(fā)現(xiàn)為臨床上開發(fā)更安全有效的免疫治療藥物提供了新的策略。

研究者使用了質(zhì)譜法鑒定Hsc70是主要的PD-L1相互作用蛋白之一，Hsc70通過內(nèi)溶體-溶酶體途徑促進(jìn)PD-L1降解，減少PD-L1再循環(huán)到細(xì)胞膜。這種作用依賴于Hsc70-PD-L1結(jié)合，抑制CMTM6-PD-L1相互作用。Hsc70與CMTM6在結(jié)合PD-L1上形成競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，這種競(jìng)爭(zhēng)促進(jìn)了PD-L1的溶酶體降解，顯著減少了PD-L1重新循環(huán)回細(xì)胞膜的機(jī)會(huì)。這一變化直接降低了腫瘤細(xì)胞上PD-L1與T細(xì)胞PD-1的相互作用，進(jìn)而重新激活了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

Hsc70水平在不同細(xì)胞類型中相對(duì)穩(wěn)定，這為治療性干預(yù)帶來了挑戰(zhàn)。研究者通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)一種Hsp90抑制劑AUY-922可誘導(dǎo)Hsc70表達(dá)和PD-L1溶酶體降解，顯著增強(qiáng)Hsc70水平，促進(jìn)PD-L1內(nèi)體-溶酶體降解。Hsc70過表達(dá)和AUY-922處理可降低雌性小鼠PD-L1表達(dá)，抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。AUY-922還可進(jìn)一步增強(qiáng)抗PD-L1和CTLA4藥物的抗腫瘤治療效果，為腫瘤免疫治療提供了新的策略。

（編譯 張嘉佳）