瑞士巴塞爾大學Garaudé等開發(fā)了一種新的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），能有針對性地從白血病患者體內(nèi)清除所有血細胞同時建立一個新的血液系統(tǒng)，用比造血干細胞移植更溫和的方式重建患者的整個造血系統(tǒng)。（Nature. 2024年5月22日在線版）

對于侵襲性白血病患者，治愈的唯一機會就是使用健康的血液系統(tǒng)取代患者的血液系統(tǒng)，即造血干細胞移植。患者需要等待符合配型的移植供體，還要通過化療清除自身的血液干細胞和大多數(shù)血細胞，才能接受供體造血干細胞移植，過程中伴隨副作用和并發(fā)癥風險。高效的抗原特異性細胞耗竭藥物模式，例如抗體偶聯(lián)藥物或CAR-T細胞療法，有望靶向耗竭造血干細胞和腫瘤細胞，從而大大改善造血干細胞移植。不過，腫瘤細胞和其他健康細胞（如造血干細胞和T細胞）共同表達的抗原，導致潛在毒性風險。造血細胞類型的多樣性及血液腫瘤細胞表達數(shù)百種不同細胞表面抗原的復雜性和異質(zhì)性，使靶點選擇較為困難。

研究者改變了靶點選擇的標準，不強調(diào)抗原表達的細胞類型特異性，而是找一個廣泛表達于所有造血細胞（包括造血干細胞和祖細胞、白血病干細胞和分化細胞）但不在非造血細胞表達的靶點。CD45就是符合這一要求的靶點，CD45僅由造血起源的有核細胞表達，代表了一種泛造血標志物。靶向小鼠CD45的抗體偶聯(lián)藥物可有效耗竭長期重建的造血干細胞，從而實現(xiàn)同種異體造血干細胞移植。

抗體偶聯(lián)藥物是一類具有抗原靶向性的抗體藥物，同時具備傳統(tǒng)化療藥物的巨大殺傷效應。研究者開發(fā)設計了一種高效的抗體偶聯(lián)藥物，以造血細胞上廣泛表達的CD45為靶點，可識別患者體內(nèi)的包括造血干細胞在內(nèi)的各種血細胞，同時不會識別身體的其他細胞，從而對患病的造血系統(tǒng)進行抗原特異性耗竭。

由于CD45+細胞對造血、免疫防御和許多非免疫功能至關(guān)重要，若無額外的預防措施，高效的CD45靶向治療是難以長期耐受的。在造血干細胞和祖細胞（HSPC）中敲除CD45會導致重度聯(lián)合免疫缺陷。

研究者此前研究證實，在小鼠CD45中替換一個氨基酸可消除其與單克隆抗體的結(jié)合，但不影響其表達和功能。此后，還有研究對人類HSPC進行了工程改造，使其免受抗原特異性治療的影響，但保留其功能，并維持了植入和多向分化潛能。

為了防止新的造血干細胞及其產(chǎn)生的血細胞受到抗體偶聯(lián)藥物攻擊，研究者致力于工程化改造CD45，在其分子中引入一個微小的變化，可在保留其功能的同時，屏蔽靶向CD45的抗體偶聯(lián)藥物，使其對靶向CD45的抗體偶聯(lián)藥物耐藥，但保持造血干細胞的功能，從而使靶向治療成為可能。

小鼠實驗證實，靶向泛造血標志物CD45的抗體偶聯(lián)藥物，可特異性地清除整個造血系統(tǒng)，包括造血干細胞（HSC）。將這種抗體偶聯(lián)藥物與經(jīng)過堿基編輯的人造血干細胞移植相結(jié)合，可在選擇性清除體內(nèi)白血病細胞的同時保留移植的造血干細胞的造血功能。

研究者報告了這種新方法在急性髓系白血病動物和體外人類細胞上獲得的積極結(jié)果。在根除體內(nèi)惡性腫瘤的同時，動物未出現(xiàn)明顯的毒性癥狀。研究者計劃在進一步測試和優(yōu)化后開始初步的臨床試驗。研究者認為，這種新方法可為健康狀態(tài)不適宜為干細胞移植做化療的患者提供新的治療選擇。

（編譯 張嘉佳）