中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院李建明與蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部沈彤等發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律與腫瘤微環(huán)境存在相互作用機(jī)制，節(jié)律失調(diào)會(huì)誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）以及功能紊亂的CD8+ T細(xì)胞在肺部累積，加速結(jié)直腸癌向肺部轉(zhuǎn)移。此外，腸道菌群也在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到了推波助瀾的作用。（Cell Metab. 2024年6月4日在線版）

研究揭示了生物鐘、腸道菌群、代謝產(chǎn)物和腫瘤微環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用，并指出了這一系統(tǒng)機(jī)制在癌癥轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，MDSC起源于造血干細(xì)胞，屬于一類未成熟的髓源性細(xì)胞，包括粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等。在體內(nèi)，MDSC發(fā)揮著免疫抑制的作用，從B細(xì)胞到T細(xì)胞，甚至自然殺傷細(xì)胞的功能都可以被MDSC所抑制。

免疫抑制是腫瘤喜歡的，腫瘤通常會(huì)通過(guò)抑制免疫細(xì)胞殺傷活性或激發(fā)免疫逃逸保證自己存活，晝夜節(jié)律紊亂恰好幫了腫瘤這個(gè)忙。研究者收集了結(jié)直腸癌患者的臨床數(shù)據(jù)和樣本，盡管無(wú)法直接判斷患者的睡眠狀態(tài)，但體溫?cái)?shù)據(jù)同樣可以反映出晝夜節(jié)律性。數(shù)據(jù)顯示，未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，體溫帶有明顯的節(jié)律振蕩，伴有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者，體溫節(jié)律性基本丟失。研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中，節(jié)律相關(guān)Bmal1蛋白表達(dá)水平越高，患者的預(yù)后就要越好，這些信息都提示晝夜節(jié)律與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移有關(guān)。

研究者構(gòu)建了一批模擬“倒時(shí)差”的晝夜節(jié)律失調(diào)小鼠，這些小鼠的時(shí)鐘基因表達(dá)不再具備正常的振蕩模式。而這一后果就是在癌轉(zhuǎn)移測(cè)試中，它們的肺部轉(zhuǎn)移現(xiàn)象比對(duì)照小鼠更為嚴(yán)重。節(jié)律失調(diào)小鼠的肺部出現(xiàn)了大量的MDSC細(xì)胞亞群，且這些MDSC細(xì)胞也喪失了節(jié)律性。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究者還額外構(gòu)建了一批時(shí)鐘基因缺失的小鼠，它們與節(jié)律失調(diào)小鼠一樣會(huì)經(jīng)歷更嚴(yán)重的肺部轉(zhuǎn)移。兩類小鼠的肺部轉(zhuǎn)移灶中的CD4+、CD8+ T細(xì)胞數(shù)量更少，并且T細(xì)胞會(huì)異常地表達(dá)高水平的PD1，抑制了T細(xì)胞的免疫活性功能，另外T細(xì)胞分泌的干擾素γ也更少，這些條件都讓癌轉(zhuǎn)移能更簡(jiǎn)單地發(fā)生。

研究者這一次還將癌轉(zhuǎn)移與腸道菌群聯(lián)系到一起，部分檢測(cè)的厚壁菌、變形菌和擬桿菌同樣存在晝夜節(jié)律性。在小鼠晝夜節(jié)律紊亂條件下，有益菌群會(huì)喪失原本的保護(hù)性，且分泌的牛膽酸進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后會(huì)在肺部招募MDSC聚集，從而促進(jìn)了肺部轉(zhuǎn)移。如果將節(jié)律失調(diào)小鼠的糞便移植到野生型小鼠體內(nèi)，后者的癌轉(zhuǎn)移現(xiàn)象也會(huì)變得更嚴(yán)重，這也表明了腸道菌群與癌轉(zhuǎn)移具有重要聯(lián)系。

研究者指出，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了生物鐘的功能障礙通過(guò)影響腸道菌群和其代謝物，特別是 TCA 觸發(fā) MDSC 的積累，從而加速了癌癥的轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了生物鐘、腸道菌群和腫瘤微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用，并為癌癥治療提供了新的視角和策略。

（編譯 張嘉佳）