美國斯坦福大學(xué)Houlahan等對數(shù)千例乳腺癌進(jìn)行人工智能大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，人類從出生時(shí)繼承的基因序列，就可以“預(yù)測”幾十年后可能發(fā)生的乳腺癌類型及其致命程度，這一研究發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了大多數(shù)癌癥是由一生積累的隨機(jī)突變所致這一教條。該研究發(fā)現(xiàn)，從父母繼承的基因序列（種系基因組）積極參與決定帶有潛在致癌突變的細(xì)胞是被免疫系統(tǒng)識別并消除，還是躲過免疫雷達(dá)探測而成為新生癌癥。（Science. 2024年5月31日在線版）

過去幾十年的研究中，腫瘤學(xué)家找到多個(gè)關(guān)鍵基因，檢測到這幾個(gè)基因由特定突變時(shí)，預(yù)示未來有較高的可能性發(fā)生癌癥。如乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有缺陷時(shí)，個(gè)體患乳腺癌可能性大大增加。

但除了少數(shù)幾個(gè)像BRCA1、TP53等癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因外，遺傳因素如何決定癌癥發(fā)生和發(fā)展仍未知，要通過一個(gè)健康人的遺傳信息來預(yù)測未來十年二十年內(nèi)是否會(huì)患癌、癌癥的惡性程度高低，幾乎是不可能的。大多數(shù)惡性腫瘤被認(rèn)為是細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)隨機(jī)錯(cuò)誤不斷累積而導(dǎo)致。

除了少數(shù)具有顯著癌癥風(fēng)險(xiǎn)的高外顯基因，遺傳因素的作用仍不明確，大多數(shù)惡性腫瘤被認(rèn)為是細(xì)胞分裂過程隨機(jī)錯(cuò)誤或者運(yùn)氣不好所致，這意味著腫瘤發(fā)生是隨機(jī)的，但這不符合觀察所見。相反，腫瘤發(fā)展路徑受到遺傳因素和免疫力的限制。新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)一類新的生物標(biāo)志可預(yù)測腫瘤進(jìn)展，并提供了解乳腺癌起源的全新方法。

早在2015年，研究者就假設(shè)某些腫瘤天生就是惡性，這意味著其惡性甚至轉(zhuǎn)移潛能在疾病早期已經(jīng)確定，隨后對多種腫瘤證實(shí)該假設(shè)，但是該研究為該現(xiàn)象發(fā)生時(shí)間究竟有多早提供了全新的視角，對新生癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的相互作用提供了新認(rèn)識，有助于研究人員和臨床更好地預(yù)測和治療乳腺癌。

研究者提出一個(gè)新的概念：種系表位負(fù)擔(dān)（germline epitope burden，簡稱GEB）。種系基因組就是從父母那里遺傳到的基因序列。表位是人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子上呈現(xiàn)給T細(xì)胞受體識別的特定部位，它們會(huì)引起免疫應(yīng)答，由多個(gè)不同的HLA等位基因編碼。GEB的細(xì)胞具有大量高識別度的HLA抗原表位，很容易吸引T細(xì)胞的注意；低GEB細(xì)胞具有低調(diào)的表位，不易引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。

2012年，該研究作者在人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的幫助下開始深入分析數(shù)千種乳腺癌發(fā)生的體細(xì)胞突變類型，深入分析了病變中出現(xiàn)的體細(xì)胞突變類型，并據(jù)此將乳腺癌分成了預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)各不相同的11個(gè)亞型，預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)各不相同，其中4個(gè)亞型（如三陰性乳腺癌）的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)可能性顯著大于其他亞型，即使確診后10年或20年也更有可能復(fù)發(fā)，這些信息對于臨床醫(yī)師做出治療決定并與患者討論長期預(yù)后至關(guān)重要。

既往研究表明，攜帶可遺傳BRCA1或BRCA2突變者容易發(fā)生三陰性乳腺癌，這種相關(guān)性意味著種系基因組存在一些幕后操縱因素，可影響一個(gè)人可能發(fā)生哪種乳腺癌亞型。

為了解遺傳DNA如何影響腫瘤的演化，該研究作者仔細(xì)分析了免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)即使健康細(xì)胞也可能經(jīng)常用細(xì)胞質(zhì)浮動(dòng)蛋白質(zhì)小塊裝飾其外膜，這種外在表現(xiàn)反映其內(nèi)部風(fēng)格，其基礎(chǔ)為HLA，又稱主要組織相容性復(fù)合體，其在不同個(gè)體高度可變。人類先天免疫細(xì)胞——T淋巴細(xì)胞在體內(nèi)四處搜尋任何可疑或者過于花枝招展的東西（被稱為表位，表明細(xì)胞內(nèi)部可能出了問題），例如被病毒感染的細(xì)胞可分泌一些類似病毒的蛋白質(zhì)、生病的細(xì)胞或癌細(xì)胞可用異常蛋白質(zhì)裝飾自己，這些異常行為可觸發(fā)T淋巴細(xì)胞摧毀病毒或癌細(xì)胞。

致癌基因或者正?；蛞坏┌l(fā)生突變，可使細(xì)胞脫離原本旨在讓其保持正常狀態(tài)的調(diào)控途徑。通常，這些突變以正常基因的多個(gè)拷貝形式出現(xiàn)，這些拷貝沿著DNA首尾相連排列，這是基因組突變的結(jié)果，被稱為擴(kuò)增。特定致癌基因的擴(kuò)增可驅(qū)動(dòng)不同的癌癥途徑，被用于區(qū)分一種乳腺癌亞型與另一種乳腺癌亞型。

研究者對近6000例乳腺癌患者的病變樣本和正常組織的測序數(shù)據(jù)展開分析，比較不同腫瘤亞型是否與患者種系致癌基因序列相關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果攜帶GEB較高（花枝招展）的致癌基因以及能夠突出顯示該表位的HLA類型，那么發(fā)生該致癌基因擴(kuò)增的乳腺癌亞型可能性顯著較低。

研究者發(fā)現(xiàn)，遺傳了突變癌基因且GEB高的人，罹患與該癌基因擴(kuò)增相關(guān)的乳腺癌亞型的可能性要低于GEB低的人。盡管有高GEB的腫瘤更容易在發(fā)展早期被識別和消滅，一旦僥幸躲過免疫細(xì)胞的攻擊，往往發(fā)展得更具侵襲性，預(yù)后也比那些低GEB的同類癌癥要更差，更容易轉(zhuǎn)移，且表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞耗竭的微環(huán)境。在浸潤前乳腺腫瘤中，高GEB具有保護(hù)作用，在早期、侵襲前階段，GEB較高可預(yù)防癌癥，但是一旦被迫與免疫系統(tǒng)搏斗并且想出克服機(jī)制，GEB較高的腫瘤就更有侵襲性，并且容易轉(zhuǎn)移。在腫瘤進(jìn)展過程中，這種模式可發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

在侵襲前的環(huán)境中，新生腫瘤最初可能更容易受到免疫監(jiān)測和破壞。事實(shí)上，許多腫瘤可能以該方式被清除，且不被注意。然而，免疫系統(tǒng)并非總是獲勝。一些腫瘤細(xì)胞可能不被清除，而那些持續(xù)存在的腫瘤可發(fā)展出逃避免疫識別并被破壞的方法。該研究結(jié)果揭示這一過程，并可能為治療干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)以及如何使免疫冷腫瘤變熱使其對免疫治療更敏感提供信息。

該研究結(jié)果表明，在健康人群中可識別出的數(shù)十或數(shù)百種額外基因變異決定了為何有些人一生都不發(fā)生癌癥。該研究結(jié)果不僅解釋了一個(gè)人可能發(fā)生哪種乳腺癌亞型，還可提示該亞型的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，還可預(yù)計(jì)這些遺傳變異可能影響一個(gè)人發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

我們從父母繼承的全部基因被稱為種系基因組，是我們父母基因組成的鏡像，這在人與人之間可能存在細(xì)微差異。BRCA1、BRCA2和TP53等遺傳基因可以攜帶一開始就增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的突變，但識別與將來癌癥密切相關(guān)的其他種系突變十分困難。

相反，大多數(shù)癌癥相關(guān)基因都是體細(xì)胞基因組的一部分。在人類的一生中，數(shù)千萬個(gè)細(xì)胞可分裂和死亡。細(xì)胞每次復(fù)制DNA時(shí)，均可發(fā)生錯(cuò)誤，而且突變還可累積，因此腫瘤DNA通常被與個(gè)體血液或正常組織的種系基因組進(jìn)行比較，以確定哪些變化可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

研究者指出，腫瘤發(fā)生路徑受遺傳因素和免疫性的制約，未來或可通過簡單的血液樣本檢測一個(gè)人的種系基因組特征，來預(yù)測一個(gè)健康人的患癌風(fēng)險(xiǎn)，及識別治療干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)，基于細(xì)分的亞型來指導(dǎo)癌癥患者采用何種治療策略和監(jiān)測復(fù)發(fā)。

（編譯 張嘉佳）