美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)Klomp等發(fā)表兩篇背靠背論文，全面分析了KRAS突變驅(qū)動(dòng)的分子特征，描述了KRAS突變是如何影響胰腺癌治療效果的。（Science. 2024年6月7日在線版）

研究者首先在KRAS突變的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）模型中急性抑制KRAS，然后利用RNA測(cè)序來檢測(cè)轉(zhuǎn)錄組變化，這種急性抑制可以限制KRAS缺失后的補(bǔ)償信號(hào)，讓最終結(jié)果更加準(zhǔn)確。過往相關(guān)研究認(rèn)為PI3K-AKT-mTORC1信號(hào)通路主導(dǎo)了KRAS突變驅(qū)動(dòng)的胰腺癌生長(zhǎng)，但新研究數(shù)據(jù)卻帶來了完全不同的角度，研究者發(fā)現(xiàn)RAF-MEK-ERK MAPK信號(hào)通路才是癌癥發(fā)展的真正推動(dòng)途徑。研究顯示，KRAS癌癥驅(qū)動(dòng)能力高度依賴于ERK蛋白，并且ERK蛋白的獨(dú)立激活是導(dǎo)致KRAS抑制劑耐藥性產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。

研究者還發(fā)現(xiàn)KRAS突變驅(qū)動(dòng)的癌癥發(fā)展中，有約80%的蛋白表達(dá)變化是在轉(zhuǎn)錄水平受到調(diào)節(jié)的，另外還有一些調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后，比如ERK蛋白的磷酸化。而ERK蛋白還能進(jìn)一步影響數(shù)百種基因的表達(dá)量。作者表示，他們發(fā)現(xiàn)的KRAS-ERK的基因特征包括278個(gè)參與細(xì)胞周期基因的上調(diào)，這些信息可以用于預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)KRAS抑制劑的反應(yīng)程度。

另一篇論文中，研究者揭示了KRAS突變驅(qū)動(dòng)下的蛋白磷酸化特征，共鑒定出了2123個(gè)ERK依賴性的磷酸化蛋白，其中有67%在此前被認(rèn)為與ERK無關(guān)。在此基礎(chǔ)上，研究構(gòu)建了一個(gè)基于ERK依賴性的磷酸化蛋白組的蛋白激酶信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，以此來展示隨時(shí)間改變的激酶動(dòng)態(tài)變化，包括周期蛋白依賴性激酶（CDK）等經(jīng)典的激酶信號(hào)通路。

研究者嘗試在癌細(xì)胞模型使用ERK抑制劑后，觀察了磷酸化信號(hào)網(wǎng)絡(luò)變化。他們發(fā)現(xiàn)在1小時(shí)后，主要丟失的是ERK依賴性以及RSK（ERK的直接底物）依賴性的磷酸化。到了24小時(shí)后，則主要丟失的是CDK依賴的磷酸化，同時(shí)也伴隨著其他激酶的激活，這都體現(xiàn)出磷酸化信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化過程。

結(jié)合癌癥依賴性圖譜（DepMap）數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)ERK磷酸化蛋白組中有17%對(duì)PDAC生長(zhǎng)非常關(guān)鍵，主要富集于細(xì)胞核定位蛋白以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以及RHO GTP酶信號(hào)通路中。除此之外，癌基因MYC是支持KRAS突變癌細(xì)胞生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素，同時(shí)也推動(dòng)了KRAS抑制劑耐藥性的產(chǎn)生。

這些信息極大地豐富了我們對(duì)KRAS突變、ERK信號(hào)通路的癌癥病理學(xué)機(jī)制認(rèn)識(shí)。也為研究KRAS抑制劑耐藥性提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，有望帶來更有效的KRAS腫瘤治療策略。期待未來能見證更多KRAS靶向療法的誕生，讓更多癌癥患者受益。

KRAS是癌癥中最常見的基因突變之一，同時(shí)也與腫瘤惡性發(fā)展具有密不可分的聯(lián)系。以有“癌王”之稱的胰腺癌為例，約90%的胰腺癌腫瘤中都能檢測(cè)到KRAS突變，接受化療的胰腺癌患者的診斷后生存期通常只有6~12個(gè)月。

過去相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間里，KRAS蛋白被認(rèn)為是“不可成藥”的，直到近年才出現(xiàn)了新轉(zhuǎn)機(jī)。在圍繞KRAS抑制劑的研發(fā)熱潮中，迎來了首批獲FDA批準(zhǔn)的KRAS靶向療法，包括Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）等。

研究者指出，從已有數(shù)據(jù)看，KRAS靶向療法仍具備改進(jìn)空間，只有不到40%的胰腺癌患者會(huì)對(duì)KRAS抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)，如果能建立KRAS相關(guān)的分子標(biāo)志物圖譜，或許能預(yù)測(cè)最可能受益于KRAS抑制劑治療的患者。

（編譯 張嘉佳）