法國南特大學(xué)醫(yī)院Moreau等報(bào)告，針對(duì)可移植的新發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，在誘導(dǎo)階段和鞏固階段以及維持階段使用達(dá)雷妥尤單抗可獲得優(yōu)異的無進(jìn)展生存結(jié)果。該結(jié)果證實(shí)，達(dá)雷妥尤單抗（D）聯(lián)合硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTd）誘導(dǎo)和鞏固是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，并支持對(duì)符合移植條件的新發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行后續(xù)的達(dá)雷妥尤單抗單藥維持治療。（Lancet Oncol. 2024年6月15日在線版）

CASSIOPEIA是一項(xiàng)在111個(gè)歐洲學(xué)術(shù)和社區(qū)中心開展的、兩部分設(shè)計(jì)的、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)，納入了18~65歲的、符合移植條件的、ECOG PS評(píng)分為0~2分的、新發(fā)的骨髓瘤患者。在第1部分，患者被隨機(jī)等比分予D-VTd方案或VTd方案的移植前誘導(dǎo)治療和移植后鞏固治療，分層因素為站點(diǎn)、國際分期系統(tǒng)疾病分期和細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。完成鞏固治療且獲得了部分緩解或更好緩解的患者，被重新隨機(jī)等比分予達(dá)雷妥尤單抗（16 mg/kg，每8周一次）維持治療或觀察，歷時(shí)≤2年，分層因素為誘導(dǎo)治療、以及誘導(dǎo)治療和鞏固治療中的緩解深度。

誘導(dǎo)期和鞏固期的主要終點(diǎn)為鞏固治療后達(dá)到嚴(yán)格意義完全緩解的患者比例。維持期的主要終點(diǎn)為第二次隨機(jī)分組后的無進(jìn)展生存期（PFS）。

CASSIOPEIA研究的第1部分證實(shí)，在可符合移植的、新發(fā)的骨髓瘤患者中，與使用VTd方案誘導(dǎo)和鞏固治療相比，加用達(dá)雷妥尤單抗的方案（D-VTd）具有更高的緩解深度和更長的PFS（P<0.0001）。CASSIOPEIA研究的第2部分顯示，達(dá)雷妥尤單抗維持治療對(duì)比觀察策略顯著改善了PFS（HR=0.53，95%CI 0.42~0.68），并提高了最小殘留疾?。∕RD）陰性率。

長期研究結(jié)果顯示：2015年9月22日至2017年8月1日，1085例患者接受隨機(jī)分配，其中D-VTd組543例，VTd組542例；在2016年5月30日至2018年6月18日第二次隨機(jī)分配時(shí)，達(dá)雷妥尤單抗維持組有442例，觀察組有444例。臨床截止日期為2023年9月1日，從第一次隨機(jī)分組開始計(jì)算的中位隨訪時(shí)間為80.1個(gè)月（IQR：75.7~85.6個(gè)月），從第二次隨機(jī)分組開始計(jì)算的中位隨訪時(shí)間為70.6個(gè)月（IQR：66.4~76.1個(gè)月）。

第二次隨機(jī)分組后，達(dá)雷妥尤單抗維持組和觀察組的中位PFS分別為未達(dá)到（95%CI 79.9個(gè)月~未到達(dá)）和45.8個(gè)月（95%CI 41.8~49.6個(gè)月；HR=0.49，95%CI 0.40~0.59，P<0.0001），D-VTd繼以達(dá)雷妥尤單抗維持組和D-VTd繼以觀察組的中位PFS分別為未達(dá)到（95%CI74.6個(gè)月~未到達(dá)）和72.1個(gè)月（95%CI 52.8個(gè)月~未到達(dá)；HR=0.76，95%CI 0.58~1.00，P=0.048），VTd繼以達(dá)雷妥尤單抗維持組和VTd繼以觀察組的中位PFS分別為未達(dá)到（95%CI 66.9個(gè)月~未到達(dá)）和32.7個(gè)月（95%CI 27.2~38.7個(gè)月；HR=0.34，95%CI 0.26~0.44，P<0.0001）。

鞏固治療后，當(dāng)以10-6為MRD陰性閾值時(shí)，D-VTd繼以達(dá)雷妥尤單抗維持治療組和D-VTd繼以觀察組的MRD陰性率分別為58.1%和48.9%（OR=1.56，95%CI 1.04~2.34，P=0.031）。VTd繼以達(dá)雷妥尤單抗維持治療組和VTd繼以觀察組的深度緩解率分別為43.%和26.%（OR=2.44，95%CI 1.56~3.81，P<0.0001）。

研究解讀

土耳其伊斯廷耶大學(xué)Beksac等表示：該研究的設(shè)計(jì)早于骨髓瘤患者中來那度胺維持治療的批準(zhǔn)時(shí)間。因此，達(dá)雷妥尤單抗是否比來那度胺更有效的問題尚不清楚。盡管已有多項(xiàng)研究（GRIFFIN, PERSEUS, AURIGA, DRAMMATIC, RADAR）在相關(guān)領(lǐng)域探索，但這些研究并未探究單克隆抗體在誘導(dǎo)和維持中的作用，這正是CASSIOPEIA的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)。另一個(gè)懸而未決的問題是，在誘導(dǎo)或維持階段中加入單克隆抗體是否會(huì)改善疾病進(jìn)展增高風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)面影響。盡管所有亞組都有改善，包括疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的患者，但總結(jié)中的四聯(lián)方案都沒有攻克這個(gè)問題。

CASSIOPEIA研究的關(guān)鍵信息是，就PFS和總生存期而言，D-VTd誘導(dǎo)后移植繼以達(dá)雷妥尤單抗維持治療是可耐受的和有效的。D-VTd療法已經(jīng)在許多國家獲得批準(zhǔn)。需要將單藥達(dá)雷妥尤單抗或isatuximab維持治療的益處與標(biāo)準(zhǔn)治療（來那度胺維持治療）進(jìn)行比較。來自GRIFFIN和PERSEUS的維持期數(shù)據(jù)已經(jīng)允許在這種情況下比較達(dá)雷妥尤單抗和來那度胺聯(lián)合應(yīng)用的附加價(jià)值。總之，維持策略在不斷發(fā)展，目的是提高療效和降低毒性。

（編譯 張子涵）