美國國家癌癥研究所Melani等報(bào)告，在特定分子亞型的復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，維奈托克、伊布替尼、潑尼松、奧妥珠單抗和來那度胺（ViPOR）方案治療與持久的緩解相關(guān)，且主要不良事件均可逆。（N Engl J Med. 2024;390:2143-2155.）

一線化學(xué)免疫療法通常可治愈DLBCL，但復(fù)發(fā)/難治性疾病患者的預(yù)后不良?？笴D19 CAR T細(xì)胞療法改善了復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的結(jié)局，但只有30%~40%的患者可被該療法治愈。有臨床前證據(jù)顯示DLBCL中靶向藥物之間有協(xié)同作用。在DLBCL中，致癌突變的確定導(dǎo)致了針對(duì)癌細(xì)胞基本生存途徑的藥物的開發(fā)，但靶向多種生存途徑的藥物是否可以治愈DLBCL尚不清楚。

該項(xiàng)Ⅰb~Ⅱ期單中心研究納入復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者，給予ViPOR方案。符合條件的患者接受過基于蒽環(huán)類藥物的化療和抗CD20抗體。CAR T細(xì)胞治療失敗的患者也可入組。Ⅰb期納入DLBCL和惰性淋巴瘤患者，評(píng)估了四個(gè)劑量水平的維奈托克，以確定推薦的Ⅱ期劑量，以及其他四種藥物的固定劑量。Ⅱ期擴(kuò)展隊(duì)列納入生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）型和非GCB型DLBCL患者，給予ViPOR方案（每21天給藥一次）共6個(gè)周期。

結(jié)果顯示，Ⅰb~Ⅱ期中，超過90%的患者患有Ⅲ~Ⅳ期疾病，86%的乳酸脫氫酶水平升高，56%至少有兩種結(jié)外疾病，68%的國際預(yù)后指數(shù)評(píng)分≥3分。DLBCL隊(duì)列中有1/3的患者患有轉(zhuǎn)化型淋巴瘤，既往系統(tǒng)性治療的中位線數(shù)為3，包括20例接受過CAR T細(xì)胞治療的患者。

Ⅰb期研究包括20例患者，其中10例罹患DLBCL，發(fā)生了1例次限制性毒性（3級(jí)顱內(nèi)出血），最終確定維奈托克800 mg為推薦的Ⅱ期劑量。Ⅱ期研究包括40例DLBCL患者。所有患者發(fā)生的毒性事件包括3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（24%）、血小板減少癥（23%）、貧血（7%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（1%）。在非血液學(xué)毒性中，2/3的患者出現(xiàn)低鉀血癥，這是唯一的3~4級(jí)非血液學(xué)不良事件（28%），其他的非血液學(xué)毒性包括腹瀉（68%）、惡心（45%）、皮疹（35%）和疲勞（33%）。

48例DLBCL患者可評(píng)效，客觀緩解率為54%，完全緩解率為38%；完全緩解僅見于非GCB型DLBCL患者（8/13），以及MYC和BCL2/BCL6（或兩者均有）重排的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤患者。中位緩解時(shí)間不到一個(gè)月，78%的緩解在沒有鞏固治療的情況下被證明具有持久性。在ViPOR方案治療結(jié)束時(shí)，循環(huán)腫瘤DNA陰性率為33%。中位隨訪40個(gè)月，2年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為34%（95%CI 21%~47%）和36%（95%CI 23%~49%）。ViPOR二線治療患者的PFS明顯好于三線治療的患者（HR=0.33，95%CI 0.17~0.66）。4例在完全緩解后全身復(fù)發(fā)，全部發(fā)生在治療后18個(gè)月內(nèi)。1例在治療31個(gè)月后疾病緩解時(shí)死于新冠肺炎。

Melani等表示：雖然療效僅限于特定的分子亞型，但這種特異性為結(jié)果的普遍推廣提供了信心。這種針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的靶向治療的合理組合具有潛在治愈的創(chuàng)新性，是一種無化療的治療設(shè)計(jì)，但該方案并非沒有毒性作用。不過，該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)太有限，無法預(yù)測ViPOR方案是否可以作為二線治療與CAR T細(xì)胞療法相競爭，盡管目前的療效結(jié)果似乎很有希望，或許可以與既往的CAR T細(xì)胞療法研究相媲美。

（編譯 張梓軒）