廣東省人民醫(yī)院、廣東肺癌研究所吳一龍教授等報(bào)告，在ROS1抑制劑初治的、ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，foritinib顯示出全身的和顱內(nèi)的抗腫瘤活性，以及良好的耐受性。對(duì)這些患者，尤其是有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，foritinib是一種有希望的治療選擇。（Lancet Respir Med. 2024年7月23日在線版）

foritinib（SAF-189s）是新一代ALK/ROS1抑制劑，已在ROS1重排NSCLC的臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性，并在Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)的ALK陽性NSCLC隊(duì)列中顯示出全身和顱內(nèi)抗腫瘤活性，以及良好的耐受性。

目前獲批的ROS1重排NSCLC靶向治療要么顱內(nèi)活性不足，要么存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)毒性。為了評(píng)估一種新型ALK和ROS1抑制劑foritinib在ROS1重排的、晚期NSCLC患者中的療效和安全性，該項(xiàng)兩部分（Ⅱa期和Ⅱb期）、多中心、單臂、開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究（SAF001）在中國(guó)29個(gè)中心進(jìn)行。

入組條件：≥18歲；經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為ROS1重排、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ⅢB~Ⅳ期NSCLC；ECOG PS評(píng)分≤2分。

以前沒有接受過ROS1抑制劑或接受過一次ROS1抑制劑治療的患者，被納入Ⅱa期；ROS 1抑制劑初治的患者被納入Ⅱb期隊(duì)列1。Ⅱa期患者在21天的周期內(nèi)每天口服80 mg、120 mg、160 mg或210 mg的foritinib。Ⅱb期患者接受了160 mg的第Ⅱ期推薦劑量。

主要終點(diǎn)是客觀緩解率，由獨(dú)立審查委員會(huì)在全分析集中評(píng)估。安全性分析集包括所有接受至少一劑研究治療并進(jìn)行安全性評(píng)估的患者。

結(jié)果顯示，2020年3月26日至2022年12月29日，104例患者被招募并接受治療。其中6例因接受過一種以上的ROS1抑制劑而在方案修訂前被納入Ⅱa期；這些患者被納入安全性分析，但不被納入ROS1抑制劑治療前隊(duì)列的療效分析。因此，療效分析集（98例）包括來自Ⅱa期的42例患者（17例為ROS1抑制劑初治者，25例為ROS1抑制劑復(fù)治者）和來自Ⅱb期隊(duì)列1的56例患者。

在Ⅱa期階段，ROS1抑制劑初治者的客觀緩解率為94%（95%CI 71%~100%，16/17），復(fù)治者的為40%（95%CI 21%~61%，10/25）。在Ⅱb期隊(duì)列1中，客觀緩解率為88%（95%CI 76%~95%，49/56）。

一項(xiàng)按計(jì)劃開展的探索性分析包括41例基線時(shí)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，其中Ⅱa期ROS1抑制劑初治者的客觀緩解率為100%（95%CI 48%~100%，5/5），Ⅱa期ROS1抑制劑復(fù)治者的為40%（95%CI 16%~68%，6/15），Ⅱb期隊(duì)列1患者的為90%（95%CI 70%~99%，9/21）。

104例患者中有33例（32%）發(fā)生了3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件，其中最常見的是高血糖癥（12%）和心電圖QT間期延長(zhǎng)（6%）。11例（11%）患者發(fā)生了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件，其中高血糖癥（6%）最常見。未見治療相關(guān)不良事件所致的死亡事件。

總體而言，foritinib表現(xiàn)出較高的全身和顱內(nèi)抗腫瘤活性，且在未接受過ROS1抑制劑治療的患者中療效更明顯。

未接受過ROS1抑制劑治療的患者：無論有無腦轉(zhuǎn)移，客觀緩解率明顯都接近90%甚至更高，腦轉(zhuǎn)移患者客觀緩解率疾病控制率100%！所有患者的中位緩解時(shí)間在15~21個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期在16~22個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移患者這項(xiàng)指標(biāo)獲益更大。論文指出，foritinib在ROS1重排NSCLC一線治療中的總體抗腫瘤活性數(shù)據(jù)與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的療效數(shù)據(jù)相似，同時(shí)展現(xiàn)出的顱內(nèi)抗腫瘤活性更勝一籌。

接受過ROS1抑制劑治療的患者：無論有無腦轉(zhuǎn)移，緩解率也都達(dá)到了40%，疾病控制率接近70%。腦轉(zhuǎn)移患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（9.8個(gè)月 vs. 7.0個(gè)月）和無進(jìn)展生存期也更長(zhǎng)（8.3個(gè)月 vs. 5.5個(gè)月）。論文指出，這體現(xiàn)了foritinib用于難治性患者的潛力。

總體而言，這些數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步探索foritinib在ROS1重排NSCLC患者中的治療潛力，目前foritinib的Ⅲ期臨床研究計(jì)劃正在探討中，期待這款療法取得更多積極的試驗(yàn)結(jié)果，為更多肺癌患者帶來新的治療選擇。

（編譯 王子予）