美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校Davide Ruggero等研究發(fā)現(xiàn)，在使用一種臨床試驗(yàn)階段癌癥新藥的同時(shí)通過(guò)生酮飲食喂養(yǎng)，可“餓死”小鼠體內(nèi)的腫瘤，讓胰腺癌停止生長(zhǎng)。（Nature. 2024年8月14日在線(xiàn)版）

雖然禁食對(duì)代謝的影響已有研究探討，但對(duì)禁食如何在蛋白質(zhì)組學(xué)水平改變基因表達(dá)從而重塑代謝了解較少。該研究發(fā)現(xiàn)，真核細(xì)胞翻譯起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食過(guò)程中被誘導(dǎo)，揭示了eIF4E如何改變身體代謝，從而在禁食以及生酮飲食期間轉(zhuǎn)換為消耗脂肪來(lái)供能。

eIF4E磷酸化控制了參與脂質(zhì)分解代謝以及酮體生成的基因翻譯。在禁食或生酮飲食期間，eIF4E磷酸化會(huì)通過(guò)特定的翻譯調(diào)控元件來(lái)調(diào)控肝臟中的信使RNA。相反，抑制eIF4E磷酸化則會(huì)損害禁食和生酮飲食引起的酮體生成。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸在該過(guò)程中扮演了重要角色，在禁食或生酮飲食期間，游離的長(zhǎng)鏈脂肪酸含量上升，充當(dāng)了信號(hào)分子，激活了營(yíng)養(yǎng)傳感器——AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），AMPK進(jìn)一步增強(qiáng)了MNK（MAP激酶的相互作用激酶）的磷酸化，而MNK又是eIF4E磷酸化的激酶。由此發(fā)現(xiàn)脂肪酸介導(dǎo)的完整信號(hào)通路，AMPK-MNK-eIF4E軸調(diào)控著生酮過(guò)程，也將生酮與翻譯控制聯(lián)系了起來(lái)。

研究者意識(shí)到，這些發(fā)現(xiàn)與腫瘤治療產(chǎn)生了聯(lián)系。此前研究者與合作者共同開(kāi)發(fā)了一款抗腫瘤藥物tomivosertib（eFT508），這種藥物為MNK1與MNK2抑制劑，目前仍在臨床試驗(yàn)階段。

研究者嘗試將eFT508用于胰腺癌治療，通過(guò)阻斷eIF4E的生成，來(lái)阻止腫瘤生長(zhǎng)。然而，由于葡萄糖、碳水化合物可以維持能量供應(yīng)，因此胰腺癌可以繼續(xù)生長(zhǎng)。那么通過(guò)改變飲食策略或借助使用脂肪供能的生酮飲食，是否可以阻斷癌細(xì)胞的能量供應(yīng)、提升eFT508的治療效果？

研究者進(jìn)行了小鼠實(shí)驗(yàn)，先對(duì)小鼠采用生酮飲食，迫使胰腺腫瘤僅消耗脂肪，然后使用癌癥藥物eFT508。在這種情況下，藥物切斷了癌細(xì)胞僅有的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，腫瘤也縮小了。此前臨床試驗(yàn)中，eFT508對(duì)人體的安全性已得到證實(shí)。目前研究提示將其與生酮飲食聯(lián)用，有助于消除胰腺癌。該研究為飲食干預(yù)和小分子藥物聯(lián)合療法提供了理論基礎(chǔ)，研究者認(rèn)為，其他類(lèi)型腫瘤也可能有各自的軟肋，或可找到適合的飲食策略調(diào)整的腫瘤精準(zhǔn)治療策略。 （編譯 張嘉佳）