首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科學中心江濤院士、張偉教授等發(fā)表研究，首次闡明了膠質(zhì)瘤干細胞生物標志物ALDH1A3，通過別構激活糖酵解通路關鍵酶PKM2，介導膠質(zhì)母細胞瘤葡萄糖代謝重編程并導致乳酸堆積的分子機制。（Cell Metab. 2024年8月6日在線版）

該研究證實細胞內(nèi)堆積的乳酸可促使DNA損傷修復相關蛋白XRCC1發(fā)生乳?；揎椇秃宿D運增加，最終介導膠質(zhì)母細胞瘤的放化療抵抗。

該研究還基于高通量小分子藥物篩選平臺鑒定出靶向PKM2別構激活位點的小分子抑制劑——D34-919，并通過體內(nèi)外模型證實D34-919藥物可阻斷ALDH1A3與PKM2互作，逆轉ALDH1A3介導的糖酵解異常激活，抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，從而增強膠質(zhì)母細胞瘤對放化療的敏感性。

該研究證實，膠質(zhì)瘤干細胞重要標志物ALDH1A3表達陽性的膠質(zhì)母細胞瘤對常規(guī)放化療均不敏感，并通過膠質(zhì)瘤干細胞數(shù)據(jù)庫及代謝組學分析，首次證實ALDH1A3通過與糖酵解限速酶PKM2互作，激活糖酵解通路并介導腫瘤細胞內(nèi)乳酸堆積。該發(fā)現(xiàn)闡明了膠質(zhì)母細胞瘤Warburg效應的調(diào)控機制，并且證實ALDH1A3通過異常激活糖酵解通路介導膠質(zhì)母細胞瘤的放化療抵抗。

該研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1A3介導的腫瘤細胞內(nèi)乳酸堆積，主要通過DNA損傷修復相關蛋白XRCC1 K247位點的乳?；揎?，促進膠質(zhì)母細胞瘤的DNA損傷修復功能，最終導致膠質(zhì)母細胞瘤對放化療的抵抗。該研究研發(fā)了XRCC1 K247位點乳酰化修飾的兔源特異性抗體，可以作為臨床檢測工具，用于檢測臨床樣本中XRCC1的乳?；揎椝健?/span>

基于上述機制研究，研究者通過小分子化合物高通量篩選平臺，成功篩選出靶向PKM2激活位點的小分子抑制劑——D34-919，并利用膠質(zhì)瘤干細胞系、小鼠原位成瘤模型以及膠質(zhì)瘤類器官模型證實D34-919小分子藥物可以有效阻斷ALDH1A3與PKM2互作，降低腫瘤細胞內(nèi)乳酸濃度及XRCC1乳?；揎椝剑瑥亩种艱NA修復功能，提高膠質(zhì)母細胞瘤對放化療的敏感性。在動物模型中，該藥物還表現(xiàn)出較高的血腦屏障通過率及良好的安全性，已申報國家發(fā)明專利，有望成為膠質(zhì)母細胞瘤患者全新的靶向藥物。

該研究揭示了非糖酵解酶ALDH1A3與PKM2的相互作用增強糖酵解和乳酸生成的機制，并展示了Warburg效應通過乳酸介導的蛋白乳?；{(diào)控DNA損傷修復的全新發(fā)現(xiàn)，干預這一過程在提高膠質(zhì)母細胞瘤對DNA損傷誘導療法的敏感性方面具有令人期待的潛力。

（編譯 張嘉佳）