美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Rakhshandehroo等報(bào)告了一項(xiàng)有望解決CAR-T療法治療緩解后復(fù)發(fā)問(wèn)題的新技術(shù)，這項(xiàng)名為CAR-Enhancer（CAR-E）治療平臺(tái)的技術(shù)可刺激CAR-T細(xì)胞，使其在體內(nèi)停留時(shí)間更長(zhǎng)保持活性更久，直至殺滅所有腫瘤細(xì)胞。CAR-T治療后復(fù)發(fā)患者可通過(guò)接受額外劑量CAR-E得到有效治療。（Nat Biotechnol. 2024年7月30日在線版）

CAR-T細(xì)胞的制備是在患者T細(xì)胞表面產(chǎn)生一種嵌合抗原受體（CAR），CAR能夠鎖定患者腫瘤細(xì)胞上的特定標(biāo)志或抗原。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)后，大量CAR-T細(xì)胞被輸回患者體內(nèi)，鎖定腫瘤細(xì)胞抗原并觸發(fā)免疫反應(yīng)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞展開攻擊。

這種攻擊能夠摧毀幾乎所有腫瘤細(xì)胞，但不幸的是，仍有一小部分存活。作為一種效應(yīng)T細(xì)胞，CAR-T細(xì)胞在找不到需要?dú)哪[瘤時(shí)，就會(huì)“打卡下班”，最終耗竭。然而，剩余的一小部分腫瘤細(xì)胞成為癌癥復(fù)發(fā)的“種子”，在CAR-T細(xì)胞退出后卷土重來(lái)。

以往學(xué)界通過(guò)對(duì)CAR-T細(xì)胞的重新設(shè)計(jì)來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。該研究的研究者沒(méi)有選擇從內(nèi)部改變CAR-T細(xì)胞，而是開發(fā)了一種從外部起作用的工具。這項(xiàng)名為CAR-Enhancer（CAR-E）治療平臺(tái)的技術(shù)能刺激CAR-T細(xì)胞，使其在體內(nèi)停留更長(zhǎng)時(shí)間、保持更久的“戰(zhàn)斗模式”，直至消滅所有腫瘤細(xì)胞。這項(xiàng)技術(shù)還能讓CAR-T細(xì)胞形成對(duì)癌細(xì)胞的記憶，因此即使癌癥復(fù)發(fā)，這些CAR-T細(xì)胞也能重新發(fā)揮作用。

CAR-E平臺(tái)由減弱的免疫信號(hào)分子白細(xì)胞介素2（IL-2），以及與CAR結(jié)合的抗原融合形成。例如對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤，IL-2就是與骨髓瘤細(xì)胞上的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）抗原結(jié)合。其中，IL-2可激活T細(xì)胞并促使其增殖，但這種分子也可能對(duì)患者產(chǎn)生很強(qiáng)的毒性。因此，這項(xiàng)研究采用了減弱的IL-2。

無(wú)論是減弱的IL-2，還是BCMA抗原，它們本身不會(huì)影響CAR-T細(xì)胞，但當(dāng)兩者結(jié)合在一起、特異性靶向CAR-T細(xì)胞時(shí)，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的協(xié)同作用，刺激CAR-T細(xì)胞。

CAR-E平臺(tái)不僅能促使CAR-T細(xì)胞增殖，還能增加CAR-T多樣性，產(chǎn)生具有不同特性的不同類型CAR-T細(xì)胞。例如，除了大多數(shù)患者已經(jīng)擁有的效應(yīng)T細(xì)胞，還有干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞、中央記憶T細(xì)胞、效應(yīng)記憶T細(xì)胞，從而對(duì)腫瘤作出更全面的免疫反應(yīng)。

研究者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)重新添加CAR-E，可以重新激活由該療法產(chǎn)生的長(zhǎng)效CAR-T細(xì)胞。這表明在CAR-T治療后復(fù)發(fā)的患者，也可通過(guò)額外劑量的CAR-E得到有效治療。

CAR-E的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，該療法還有望讓治療更加安全。細(xì)胞因子釋放綜合征是CAR-T治療常見(jiàn)的致命副作用，過(guò)度激烈的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒、惡心、心跳加速、神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題等，而造成這種副作用的重要原因就是需要輸回患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞太多了。相比之下，CAR-E可能完全跳過(guò)CAR-T細(xì)胞的體外擴(kuò)增過(guò)程，只需要輸回少量CAR-T細(xì)胞并使用CAR-E治療，就能實(shí)現(xiàn)對(duì)CAR-T的體內(nèi)擴(kuò)增、有望清除癌癥。

研究者指出，在來(lái)自腫瘤患者的癌細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中，CAR-E治療成功消滅了所有腫瘤細(xì)胞，為這種方法在人類患者身上的臨床試驗(yàn)鋪平了道路。研究者希望在不久的將來(lái)啟動(dòng)首次臨床試驗(yàn)。

（編譯 張嘉佳）