美國(guó)麻省總醫(yī)院Wu等研究發(fā)現(xiàn)，已獲批上市的IDH1抑制劑竟然有一種超級(jí)獨(dú)特抗癌方式：IDH1抑制劑會(huì)“喚醒”癌細(xì)胞中沉睡的古老內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，并激活癌細(xì)胞中識(shí)別病毒的免疫通路，制造一種癌細(xì)胞被病毒感染的假象，進(jìn)而激活抗病毒免疫反應(yīng)，召集T細(xì)胞趁機(jī)將癌細(xì)胞消滅。（Science. 2024, 385: eadl6173.）

這可能是目前獲批的抗腫瘤藥物中，第一個(gè)有如此特異抗腫瘤能力的藥物。異檸檬酸脫氫酶1/2（IDH1/2）是一種代謝相關(guān)基因，很多腫瘤中都有該基因突變，如80%以上的低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）、約40%的軟骨肉瘤、27%左右的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）和約12%的急性髓系白血病，此外還有黑色素瘤和前列腺癌等。

IDH蛋白酶突變后，會(huì)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，產(chǎn)生一種名為R-2HG的物質(zhì)。R-2HG會(huì)抑制很多酶的活性，例如組蛋白、DNA或RNA去甲基化酶，還有各種代謝酶等。因此，IDH1發(fā)生突變的腫瘤，往往有兩個(gè)特征：表觀遺傳學(xué)改變和T細(xì)胞排斥（冷腫瘤）。

鑒于IDH1突變的這種促癌特性，學(xué)界研發(fā)出了IDH1抑制劑。大量研究已經(jīng)表明，IDH1抑制劑可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并改善腫瘤微環(huán)境，提升殺傷性T細(xì)胞水平。盡管如此，IDH1突變促癌以及IDH1抑制劑抗癌的機(jī)制仍未得到深入地闡述。

此前有研究表明，IDH1突變會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)殺傷性細(xì)胞產(chǎn)生的IFNγ不敏感，因此逃避了免疫細(xì)胞的殺傷；而IDH1抑制劑不僅會(huì)恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)IFNγ的敏感性，還可以促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)。不過(guò)，此前研究未弄清IDH1抑制劑為何會(huì)招募?xì)訲細(xì)胞。

該研究的研究者分析了IDH1抑制劑處理小鼠腫瘤模型后，腫瘤中發(fā)生的變化。他們注意到，在治療后的第三天，殺傷性T細(xì)胞就浸潤(rùn)腫瘤了，而且此時(shí)腫瘤細(xì)胞的增殖能力開(kāi)始下降。

轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理不僅能恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)外源IFNγ的敏感性，還會(huì)通過(guò)腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制促進(jìn)Ⅰ型IFN通路（IFNα和IFNβ）和特異性抗病毒基因的上調(diào)表達(dá)。

核DNA損傷、線粒體DNA泄露和轉(zhuǎn)座子（TE）的轉(zhuǎn)錄，都會(huì)激活Ⅰ型IFN通路。研究者發(fā)現(xiàn)，激活Ⅰ型IFN通路的，不是核DNA和線粒體DNA，可能是轉(zhuǎn)座子。轉(zhuǎn)座子占哺乳動(dòng)物基因組的30%至48%，包括LINE、SINE、DNA轉(zhuǎn)座子和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）家族。分析結(jié)果顯示，IDH1抑制劑處理會(huì)導(dǎo)致IDH1突變癌細(xì)胞中ERV的表達(dá)發(fā)生顯著的變化，其他三類轉(zhuǎn)座子受到的影響比較小。

正常情況下，ERV是處于沉默狀態(tài)的，這主要?dú)w功于組蛋白和DNA的甲基化。不過(guò)，研究者發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理之后，IDH1突變癌細(xì)胞的全局DNA甲基化水平下降約40%。

后續(xù)分析表明，ERV的甲基化水平確實(shí)受IDH1抑制劑的調(diào)節(jié)，而IFNγ不會(huì)影響ERV的甲基化水平。這說(shuō)明，ERV的轉(zhuǎn)錄激活是IDH1抑制劑激發(fā)的，而不是免疫細(xì)胞釋放的IFNγ激發(fā)的。

腫瘤細(xì)胞的甲基化水平在IDH1抑制劑處理的一天后就發(fā)生了顯著下降。至于背后的機(jī)制，是IDH1抑制劑導(dǎo)致R-2HG水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致DNA去甲基化酶TET2活性恢復(fù)正常。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑帶來(lái)的ERV去甲基化，會(huì)增加ERV逆轉(zhuǎn)錄形成的雙鏈DNA（dsDNA）水平，dsDNA被cGAS感知，進(jìn)而激活抗病毒免疫反應(yīng)。

既然IDH1突變的腫瘤往往是免疫冷腫瘤，那么感知病毒的先天免疫信號(hào)通路是否也存在缺陷？對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，與IDH1沒(méi)有發(fā)生突變的癌細(xì)胞相比，IDH1發(fā)生突變的癌細(xì)胞中感知dsDNA的cGAS水平更低；而IDH1抑制劑可以提升cGAS的水平。甲基化分析發(fā)現(xiàn)，IDH1突變癌細(xì)胞中cGAS編碼基因Cgas啟動(dòng)子的甲基化水平確實(shí)過(guò)高；而IDH1抑制劑處理顯著降低了IDH1突變癌細(xì)胞中Cgas啟動(dòng)子的甲基化水平，幾乎恢復(fù)了正常肝臟中觀察到的低甲基化狀態(tài)?？梢?jiàn)，IDH1突變的癌細(xì)胞甚至通過(guò)表觀遺傳學(xué)手段，關(guān)閉了它的病毒感染報(bào)警系統(tǒng)。

研究者探討了人類相關(guān)癌細(xì)胞是否存在類似現(xiàn)象。在人肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和前列腺癌中，均可觀察到IDH1突變與cGAS編碼基因甲基化之間強(qiáng)烈相關(guān)。而IDH1抑制劑處理人肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞，也會(huì)導(dǎo)致cGAS和STING編碼基因的去甲基化。

基于人癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)座子的去甲基化，廣泛上調(diào)轉(zhuǎn)座子水平，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞中dsDNA水平增加，最終誘導(dǎo)cGAS-STING信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放抗病毒信號(hào)，招募CD8陽(yáng)性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，發(fā)揮抗腫瘤作用。

該研究表明，IDH1突變的癌細(xì)胞為降低對(duì)免疫細(xì)胞的吸引力，竟通過(guò)表觀遺傳的方式關(guān)閉病毒感知系統(tǒng)，是此類癌癥免疫逃逸的重要手段之一。IDH1抑制劑為了召集免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，竟然激活了沉睡在癌細(xì)胞基因組中的古老病毒，并解除了癌細(xì)胞對(duì)病毒識(shí)別系統(tǒng)的抑制，激活癌細(xì)胞抗病毒免疫反應(yīng)信號(hào)，招募大量CD8陽(yáng)性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，發(fā)揮抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了IDH1突變促癌機(jī)制，也為開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥提供了新思路。

（編譯 崔奕貝）