上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院薛婧、王宇團隊與上海交大基礎醫(yī)學院唐玉杰，浙江大學王超塵等最新研究成果，揭示了經(jīng)由內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件（Endogenous Retroelements，ER）和表觀遺傳機制，對胰腺癌免疫抑制性微環(huán)境有重要調(diào)控作用的靶點MED12，它可能是免疫治療攻破胰腺癌的全新突破口。（Gut. 2024年8月31日在線版）

研究者借助CRISPR-Cas9篩選出具有強力免疫抑制效應的MED12后，揭示了MED12的具體作用機制：MED12可穩(wěn)定異染色質(zhì)蛋白1A（HP1A），使其抑制H3K9me3標記的ER，而Med12缺失所導致的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子去抑制，會激活人體內(nèi)經(jīng)典的、由胞質(zhì)核酸感知通路激活的固有免疫應答，使胰腺癌免疫微環(huán)境變?yōu)槔诿庖咧委煹难装Y型（Inflamed），為免疫治療鋪平道路。

研究者進行了專門的CRISPR-Cas9表觀遺傳體外篩選，而在篩選出的多個影響胰腺癌抗腫瘤免疫應答的調(diào)控因子中，僅有敲除胰腺癌細胞的Med12，會在小鼠實驗中顯著影響成瘤速度和免疫微環(huán)境；且在免疫健全小鼠身上，敲除Med12會使腫瘤微環(huán)境內(nèi)浸潤的CD8+T細胞、NK細胞和NKT細胞數(shù)量大增并功能增強，免疫微環(huán)境整體呈炎癥型表現(xiàn)，利好免疫治療。

研究者開始探索敲除Med12增敏免疫治療的具體機制?；蚣患治觯℅SEA）首先提示，敲除Med12后表達上調(diào)的基因主要與內(nèi)源性抗原肽處理和呈遞（由MHC-Ⅰ類分子進行）有關，同時還有NF-κB和干擾素-α通路相關基因的顯著富集。

研究者在敲除Med12的胰腺癌細胞內(nèi)意外發(fā)現(xiàn)了大量的內(nèi)源性雙鏈DNA（dsDNA），同時細胞內(nèi)感知dsDNA/RNA的關鍵基因表達也顯著上調(diào)，意味著NF-κB和干擾素-α通路的激活，是由于dsDNA被胞質(zhì)核酸感知通路察覺，拉響了外敵入侵的警報；而敲除Mda5、Ddx58兩個胞質(zhì)核酸感知通路中的關鍵基因，就會使敲除Med12激活的免疫應答消失。

研究者也通過染色體可及性測序（ATAC-seq）和RT-qPCR證實，敲除Med12激活了ER，使其中逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的染色質(zhì)可及性增強；同時，敲除Med12也使HP1A蛋白的穩(wěn)定性下降（MED12可直接結(jié)合它來增強穩(wěn)定性），削弱了HP1A下游原本專門負責沉默逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的H3K9me3調(diào)控強度。

研究者發(fā)現(xiàn)，敲除Med12上調(diào)了染色質(zhì)上大部分轉(zhuǎn)座子（TE）部位的H3K27乙?；揎椝?，這是逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子進入轉(zhuǎn)錄激活狀態(tài)的原因，也解釋了前面dsDNA的來源和胞質(zhì)核酸感知通路激活，啟動固有免疫通路的環(huán)節(jié)；與上述發(fā)現(xiàn)一致，人類胰腺癌患者的MED12蛋白或Med12 mRNA水平，也與免疫治療應答和生存預后直接掛鉤，說明MED12同時具有成為治療靶點和生物標志物的潛力。

（編譯 崔奕貝）