英國劍橋大學(xué)、荷蘭癌癥研究所與比利時(shí)VIE-KU Leuven癌生物學(xué)研究中心的研究者合作，揭示了乳腺組織內(nèi)防止發(fā)生致癌突變細(xì)胞形成腫瘤的三道防線：第一道防線是乳腺導(dǎo)管內(nèi)具有自我更新能力的乳腺干細(xì)胞，它們產(chǎn)生的絕大多數(shù)后代壽命都只有幾個(gè)月，因此即便是攜帶致癌突變的細(xì)胞也不容易長(zhǎng)期存活；第二道防線則是受雌激素調(diào)節(jié)的乳腺組織局部重塑，這會(huì)全面且隨機(jī)性地隨著月經(jīng)周期，清除大多數(shù)突變細(xì)胞克隆；最后一道防線則是乳腺導(dǎo)管的特殊形態(tài)，會(huì)限制細(xì)胞克隆的擴(kuò)張空間。（Nature. 2024, 633: 198-206.）

研究者敲除了Confetti小鼠的Brca1和Trp53基因（使絕大多數(shù)Confetti標(biāo)記細(xì)胞的Brca1或Trp53基因發(fā)生重組），在飼養(yǎng)200~250天后，小鼠乳腺長(zhǎng)出了可明顯被觸及的腫瘤，符合兩種基因突變時(shí)導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的升高。

乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)各處還存在許多發(fā)生Brca1或Trp53重組，卻并未癌變的細(xì)胞克隆，而作為對(duì)照的Brca1/Trp53野生型細(xì)胞克隆，也按同樣的模式在導(dǎo)管系統(tǒng)各處散布。更簡(jiǎn)潔地說，不管是否有Brca1或Trp53突變，細(xì)胞克隆都能區(qū)域定植（field clonalization）。

研究者推測(cè)導(dǎo)致區(qū)域定植的驅(qū)動(dòng)力，很可能是其中一部分細(xì)胞克隆源自乳腺干細(xì)胞（MaSC），它們可向乳腺干細(xì)胞產(chǎn)生后代所在的位置播散，而Brca1/Trp53野生型的“普通”細(xì)胞克隆，則會(huì)由于缺乏自我更新能力而逐步消亡；對(duì)乳腺內(nèi)細(xì)胞命運(yùn)的分析也確實(shí)如此，研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，乳腺干細(xì)胞產(chǎn)生的后代細(xì)胞，有80%~90%壽命僅有幾個(gè)月。

由此，乳腺防癌的第一道防線就浮現(xiàn)了：乳腺干細(xì)胞們產(chǎn)生的后代大多短命，所以即便攜帶致癌突變，細(xì)胞也不容易長(zhǎng)期存活，只有少數(shù)細(xì)胞能存活并在乳腺導(dǎo)管內(nèi)廣泛擴(kuò)散。但研究者同時(shí)注意到，突變狀態(tài)相同細(xì)胞克隆的大小各不相同，更準(zhǔn)確地說，各個(gè)細(xì)胞克隆嚴(yán)格遵循了對(duì)數(shù)正態(tài)分布（Log-normal distribution），即大多數(shù)克隆體積小，少數(shù)則能增大數(shù)百倍。

研究者們推測(cè)這可能與乳腺干細(xì)胞在月經(jīng)周期時(shí)被雌激素調(diào)控有關(guān)（導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管伸展，上皮增生等生理改變），并在試驗(yàn)中證實(shí)月經(jīng)周期是導(dǎo)致乳腺干細(xì)胞更替，即舊細(xì)胞死亡、新細(xì)胞出現(xiàn)的動(dòng)力，而也正是由于乳腺干細(xì)胞更替和組織的重塑，乳腺內(nèi)至少一半的細(xì)胞克隆會(huì)在月經(jīng)周期內(nèi)消失，這種清除效應(yīng)就是第二道防線，但少數(shù)狡猾的克隆不僅能存活下來，還會(huì)借著月經(jīng)周期干細(xì)胞增殖的機(jī)會(huì)加速生長(zhǎng)，所以體積才非常大。

最后一道防線，Brca1/Trp53突變型和野生型細(xì)胞克隆，都會(huì)按相同模式在乳腺導(dǎo)管內(nèi)分布，這是因?yàn)槿橄賹?dǎo)管的線性形態(tài)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)在空間維度進(jìn)行了限制，且攜帶致癌突變的細(xì)胞還要與周圍細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，使細(xì)胞克隆的擴(kuò)張空間有限；只有少數(shù)在導(dǎo)管末端的細(xì)胞相對(duì)不受限制，也更容易形成體積較大的腫瘤。

該研究揭示了乳腺癌發(fā)生和正常組織防癌相關(guān)的奧秘，不過人類乳腺相比小鼠要復(fù)雜得多，未來還需要開展轉(zhuǎn)化研究，來驗(yàn)證研究結(jié)論是否能在人體內(nèi)復(fù)現(xiàn)。

（編譯 崔奕貝）