鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張毅教授等研究發(fā)現(xiàn)，PD-1可通過信號通路促進腫瘤浸潤CD8陽性T細胞發(fā)生鐵死亡，影響其抗腫瘤活性。（Immunity. 2024年8月22日在線版）

研究者發(fā)現(xiàn)，與外周循環(huán)中的CD8陽性T細胞相比，腫瘤微環(huán)境中CD8陽性T細胞的PC和PE水平明顯更低。這一變化與PC和PE的合成酶，磷脂磷酸酶1（PLPP1）表達減少有關(guān)。而PLPP1表達下調(diào)會導(dǎo)致CD8陽性T細胞出現(xiàn)功能障礙。

研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的程序性死亡受體-1（PD-1）信號可通過Akt-GATA1信號通路抑制腫瘤浸潤CD8陽性T細胞中PLPP1的表達，促使CD8陽性T細胞發(fā)生鐵死亡，進而削弱其抗腫瘤能力。

腫瘤微環(huán)境中，CD8陽性T細胞的激活、增殖和細胞因子分泌均受脂質(zhì)代謝的影響。脂質(zhì)代謝異常會影響CD8陽性T細胞的抗腫瘤活性。作為許多細胞類型中最豐富的代謝產(chǎn)物之一，磷脂在免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。尤其是磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），它們不僅能抑制濾泡輔助T細胞的過度活化，還能增強CD8陽性T細胞的抗腫瘤功能。

在腫瘤微環(huán)境中，CD8陽性T細胞的磷脂代謝是否會出現(xiàn)異常？這些異常又能否影響CD8陽性T細胞的功能？背后是何機制？

為了觀察腫瘤微環(huán)境中CD8陽性T細胞的磷脂代謝情況，研究者分析了五位肺癌患者的外周血單個核細胞和腫瘤組織樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤組織樣本中的CD8陽性T細胞呈現(xiàn)出耗竭特征。

進一步的脂質(zhì)代謝組學(xué)分析顯示，磷脂在腫瘤內(nèi)和循環(huán)中的CD8陽性T細胞之間存在差異。具體來說，與外周循環(huán)中的CD8陽性T細胞相比，腫瘤微環(huán)境中CD8陽性T細胞的PC和PE水平明顯更低。

通過構(gòu)建過繼轉(zhuǎn)移腫瘤小鼠模型以及基因集富集分析等一系列實驗，研究者發(fā)現(xiàn)，造成以上現(xiàn)象的原因與PC和PE的催化合成酶PLPP1表達減少有關(guān)，且PLPP1的表達與T細胞活化和細胞毒性相關(guān)基因的表達呈正相關(guān)。

這些結(jié)果表明，腫瘤微環(huán)境中，CD8陽性T細胞出現(xiàn)磷脂代謝異常是PLPP1導(dǎo)致的，其表達減少會引發(fā)T細胞功能障礙。

利用PLPP1基因編輯小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，PLPP1缺失的CD8陽性T細胞會表現(xiàn)出鐵死亡特征（即這些T細胞中存在更高的活性氧水平和脂質(zhì)過氧化），這種鐵死亡會導(dǎo)致CD8陽性T細胞線粒體結(jié)構(gòu)異常和功能障礙。

研究還發(fā)現(xiàn)，在PLPP1缺失的情況下，腫瘤微環(huán)境中累積的不飽和脂肪酸（如花生四烯酸和油酸）會進一步加劇CD8陽性T細胞的鐵死亡。

機制上，腫瘤微環(huán)境中CD8陽性T細胞中的PLPP1表達受到抑制與PD-1信號通路有關(guān)。具體來說，PD-1信號通過Akt-GATA1通路（GATA1作為一種轉(zhuǎn)錄因子，能直接結(jié)合PLPP1的啟動子區(qū)域）下調(diào)了PLPP1的表達，進而促使CD8陽性T細胞發(fā)生鐵死亡，削弱了其抗腫瘤的能力。

利用抗PD-1單抗阻斷PD-1信號通路，研究者發(fā)現(xiàn)，抗PD-1單抗可增加PLPP1的表達，并恢復(fù)CD8陽性T細胞的抗腫瘤功能。但對于本身已經(jīng)缺失了PLPP1的CD8陽性T細胞來說，即使阻斷了PD-1信號，也無法恢復(fù)這些細胞的抗腫瘤功能。

該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中，CD8陽性T細胞磷脂代謝異常影響了T細胞的抗腫瘤活性，這些異常與PD-1信號通路介導(dǎo)的PLPP1表達降低有關(guān)。未來提高PLPP1表達或可成為癌癥治療的新方向。 （編譯 崔奕貝）