瑞典隆德大學(xué)Ascic等開發(fā)了一種通過復(fù)制缺陷的腺病毒載體遞送特定轉(zhuǎn)錄因子、將癌細(xì)胞原地改造為具有1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）表型的抗原遞呈細(xì)胞的方法。這不僅直接消滅了腫瘤的有生力量，還能有效改善實體瘤的抑制性微環(huán)境、募集免疫細(xì)胞，進(jìn)一步加速腫瘤的滅亡并建立長期的免疫效果。（Science. 2024年9月5日在線版）

此前研究發(fā)現(xiàn)，PU.1、IRF8、BATF3（PIB）三種轉(zhuǎn)錄因子的組合能夠在36種不同癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閏DC1表型，研究成果證實了AT-108在實驗動物體內(nèi)的直接效果。

自誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞誕生，細(xì)胞分化便不再是單行道，可將體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)回到干細(xì)胞狀態(tài)，完成不同體細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換。學(xué)界已成功將胰腺外分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了胰島β細(xì)胞，將心臟成纖維細(xì)胞變成心肌細(xì)胞，將肝癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為肝細(xì)胞樣細(xì)胞等。該研究更是讓癌細(xì)胞放下屠刀改邪歸正，轉(zhuǎn)變?yōu)閏DC1免疫細(xì)胞，反戈殺傷腫瘤細(xì)胞。

cDC1是樹突狀細(xì)胞的一個罕見亞群，表達(dá)高水平的MHC和共刺激因子CD40，主要參與抗原遞呈，在維持免疫反應(yīng)中有重要作用。在腫瘤中，cDC1參與T細(xì)胞的募集和激活，對抗腫瘤免疫有至關(guān)重要的作用。

此前研究者即發(fā)現(xiàn)，PIB這三種轉(zhuǎn)錄因子的組合可以將癌細(xì)胞重編程為cDC1樣抗原遞呈細(xì)胞，該研究進(jìn)一步驗證了這一策略在體內(nèi)直接應(yīng)用的可行性。

研究者分別嘗試了給小鼠移植轉(zhuǎn)導(dǎo)了PIB的癌細(xì)胞，和給小鼠瘤內(nèi)注射病毒載體遞送的PIB。研究者檢測了B16、B2905、YUMM1.7等不同免疫原性的黑色素瘤細(xì)胞系，均觀察到小鼠腫瘤消退和中位生存期的顯著延長。AT-108與免疫治療的聯(lián)用效果也非常好，特別是對免疫治療耐藥的YUMM1.7小鼠，完全緩解（CR）比例達(dá)100%。

AT-108治療9天后，即可大幅度改善抑制性腫瘤微環(huán)境。研究者觀察到了免疫細(xì)胞募集、細(xì)胞毒性T細(xì)胞群體的擴(kuò)增、調(diào)節(jié)和衰竭T細(xì)胞減少。研究者還在腫瘤微環(huán)境中觀察到了三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成，無疑是意外之喜。此前也有研究發(fā)現(xiàn)，三級淋巴結(jié)構(gòu)與免疫治療預(yù)后較好有關(guān)。

AT-108實現(xiàn)了持久的免疫記憶，給小鼠再移植腫瘤，也能夠有效避免復(fù)發(fā)。此外，AT-108還實現(xiàn)了顯著的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，為小鼠建立了全身性的抗腫瘤免疫。相關(guān)藥企已準(zhǔn)備提交臨床試驗申請，以期測試其在人體中的安全性和有效性。 （編譯 崔奕貝）