國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）2024世界肺癌大會(huì)（WCLC）于9月7-10日在加利福尼亞州圣地亞哥舉行，會(huì)上報(bào)告的肺癌治療領(lǐng)域諸多研究進(jìn)展值得關(guān)注。

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院周彩存教授報(bào)告了HARMONi-2研究的主要分析數(shù)據(jù)，在PD-L1陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，與帕博利珠單抗一線治療相比，依沃西單抗顯著延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。（摘要號(hào)PL02.04）

依沃西單抗是一種新型的、靶向PD-1和VEGF的、雙特異性抗體類藥物。該項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究（HARMONi-2，AK112-303）納入398例ECOG PS評(píng)分0~1分的、PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）≥1%的、ⅢB~Ⅳ期晚期NSCLC患者，并排除接受過(guò)系統(tǒng)治療、攜帶EGFR突變或ALK重排的患者，等比分予依沃西單抗（20 mg/kg q21）或帕博利珠單抗（200 mg q21）一線治療，直至持續(xù)治療24個(gè)月、臨床不再獲益或出現(xiàn)不可接受的毒性事件。分層因素包括臨床分期（ⅢB/C vs. Ⅳ期）、組織學(xué)類型（鱗狀 vs. 非鱗狀）和PD-L1 TPS（≥50% vs. 1%~49%）。

主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PFS。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、研究者評(píng)估的PFS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、至緩解時(shí)間（TTR）和安全性。探索性終點(diǎn)為生活質(zhì)量。

結(jié)果顯示，中位8.67個(gè)月，依沃西單抗組和帕博利珠單抗組患者的中位PFS分別為11.14個(gè)月（95%CI 7.33個(gè)月~未達(dá)到）和5.82個(gè)月（95%CI 5.03~8.21個(gè)月；HR=0.51，95%CI 0.38~0.69，P<0.0001），9個(gè)月PFS率分別為56%（95%CI 47%~64%）和40%（95%CI 32%~48%），ORR分別為50%（95%CI 42.8%~57.2%）和38.5%（95%CI 31.7%~45.6%），DCR分別為89.9%（95%CI 84.8%~93.7%）和70.5%（95%CI 63.7%~76.7%），中位DoR均未達(dá)到。在報(bào)告時(shí)OS數(shù)據(jù)尚不成熟。

無(wú)論腫瘤PD-L1表達(dá)或組織學(xué)類型如何，在不同患者亞群中（包括PD-L1低表達(dá)組、PD-L1高表達(dá)組、鱗狀和非鱗狀組織類型以及其他高風(fēng)險(xiǎn)患者），依沃西單抗治療后的PFS均有改善。在PD-L1 TPS 1%~49%和≥50%的患者中，依沃西單抗治療后PFS的HR分別為0.54（95%CI 0.37~0.79）和0.46（95%CI 0.28~0.75）；在鱗癌和非鱗癌患者中的分別為0.48（95%CI 0.31~0.74）和0.54（95%CI 0.36~0.82）。

亞組分析顯示，cⅢB/C期患者（HR=1.01，95%CI 0.29~3.51）是唯一未從依沃西單抗治療中獲益的人群。

依沃西單抗組接受至少一劑藥物治療的患者有197例，其中29.4%發(fā)生了≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）。所有TRAE導(dǎo)致1.5%的患者停用依沃西單抗，0.5%的患者死亡。在鱗狀NSCLC患者（90例）中，22.2%發(fā)生≥3級(jí)TRAE，2.2%因TRAE而停用依沃西單抗，但無(wú)TRAE導(dǎo)致的死亡。

依沃西單抗組免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）發(fā)生率為29.9%，其中≥3級(jí)事件發(fā)生率為7.1%，但無(wú)治療停止或死亡。依沃西單抗組可能的VEGF相關(guān)不良事件發(fā)生率為47.7%，其中≥3級(jí)事件發(fā)生率為10.2%。依沃西單抗組2例非鱗癌患者發(fā)生了3級(jí)出血。

根據(jù)EORTC QLQ-C30量表，依沃西單抗組相比帕博利珠單抗組中位的總體健康狀況惡化時(shí)間在數(shù)值上的表現(xiàn)更好，分別為未達(dá)到（95%CI 9.63個(gè)月~未達(dá)到）和9.92個(gè)月（95%CI 8.02個(gè)月~未達(dá)到；HR=0.92，95%CI 0.63~1.33）。

研究解讀

基于HARMONi-2研究結(jié)果，Summit宣布計(jì)劃在2025年初啟動(dòng)HARMONi-7研究。HARMONi-7計(jì)劃為一項(xiàng)多地區(qū)3期臨床試驗(yàn)，將比較依沃西單抗單藥治療與帕博利珠單抗單藥治療在PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效。

依沃西單抗為靶向PD-1和VEGF的雙特異性抗體，由康方生物開(kāi)發(fā)，可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，同時(shí)阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合?？捣缴锕_(kāi)資料指出，鑒于VEGF和PD-1在腫瘤微環(huán)境中的共表達(dá)，與聯(lián)合療法相比，該產(chǎn)品作為單一藥物同時(shí)阻斷這兩個(gè)靶點(diǎn)，可能會(huì)更有效地阻斷這兩個(gè)通路，增強(qiáng)抗腫瘤活性。此外，與聯(lián)合療法相比，依沃西單抗安全性優(yōu)勢(shì)顯著，與VEGF靶點(diǎn)相關(guān)的毒副作用大幅度降低。

除了HARMONi-2數(shù)據(jù)外，研究者還報(bào)告了另一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的單地區(qū)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽Ⅱ期研究AK112-205的結(jié)果。項(xiàng)研究招募Ⅱ期或Ⅲ期可切除NSCLC患者，旨在評(píng)估患者在手術(shù)切除前接受依沃西單抗單藥或依沃西單抗聯(lián)合化療治療，隨后術(shù)后繼續(xù)接受依沃西單抗單藥治療的效果。

（編譯 孫小清）