廣東省人民醫(yī)院/廣東省肺癌研究所鐘文昭領(lǐng)銜的研究團隊，基于結(jié)合了早期肺腺癌的放射組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，創(chuàng)新性地從影像學(xué)相似性的角度出發(fā)，定義了腫瘤影像學(xué)惡變的不同階段和分子特征，從分化、增殖和腫瘤微環(huán)境等方面有效區(qū)分肺結(jié)節(jié)的侵襲性。（J Thorac Oncol. 2024年9月19日在線版）

通過對大樣本的影像組學(xué)特征進行無監(jiān)督聚類，根據(jù)影像學(xué)相似性，他們將肺結(jié)節(jié)患者分成4組。在整合臨床病理數(shù)據(jù)、基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)后，他們發(fā)現(xiàn)第1組表現(xiàn)為惰性，第4組處于發(fā)展期，第2組和第3組具有高增殖和預(yù)后差的特點，而且第3組還具有免疫抑制微環(huán)境。

在對具有不同影像學(xué)特征早期肺腺癌的生物學(xué)特性進行探究后，他們還發(fā)現(xiàn)肺腺癌發(fā)生發(fā)展趨勢取決于關(guān)鍵基因種子，尤其是驅(qū)動基因和旁效基因相互作用的模式：高侵襲類肺腺癌依賴單一強驅(qū)動基因可以獨立快速進展，預(yù)后不良；而惰性型肺腺癌需要弱驅(qū)動基因協(xié)同旁效基因推動腫瘤增殖和發(fā)展。這一發(fā)現(xiàn)有利于甄別需要早期干預(yù)的肺部結(jié)節(jié)，對于肺結(jié)節(jié)的診療具有重要價值。

研究者從影像學(xué)相似性的角度出發(fā)，對具有不同影像學(xué)特征早期肺腺癌的生物學(xué)特性進行探究。通過對1212例0~ⅠB期肺腺癌患者進行了無監(jiān)督聚類分析，他們將早期肺腺癌根據(jù)影像組學(xué)相似性分成4組。

從4組患者的臨床特征來看，第1組和第4組的女性占比最高，患者也更年輕，吸煙的概率也更低。第1組和第4組中原位腺癌（AIS）或微浸潤腺癌（MIA）更為常見，IASLC分級為I期的比例也較高。從與惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)的實性成分占比（CTR）的大小來看；第1組最低，僅為0.18；第4組次之，為0.54；第2組和第3組的（CTR）較高，分別為0.9和0.86。此外，第3組內(nèi)臟神經(jīng)周圍受侵的頻率高于其他各組，而第2組更常觀察到經(jīng)氣道播散（STAS）。

在引入各組患者的無病生存期（DFS）數(shù)據(jù)之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，第1組患者（CTR最低，且主要為浸潤前或I級）的無病生存期顯著優(yōu)于第2組（HR=0.14，P=0.0026）和第3組（HR=0.30，P=0.0036），而第1組和第4組的無病生存期相似（P=0.6051）。第1組的侵襲性最小，第4組次之，而第2組和第3組的侵襲性更強。

研究者發(fā)現(xiàn)，第2組和第3組的KRAS突變發(fā)生率高于第1組和第4組；第1組和第4組的ERBB2 20INS突變頻率顯著高于第2組；第1組的BRAF基因突變發(fā)生率最高，但ALK融合發(fā)生率低于第2組和第4組?；诓±斫Y(jié)果的分析也發(fā)現(xiàn)，BRAF和ERBB2突變在浸潤前階段富集，而KRAS、ALK融合和TP53與惡性程度更高有關(guān)。

以上結(jié)果表明，攜帶BRAF和ERBB2突變的腺癌（第1組）更有可能是惰性的，而KRAS和ALK變異（第2組和第3組）則與侵襲性更高和生存率更低有關(guān)。這也說明，基于放射組學(xué)的聚類與肺腺癌的基因組學(xué)變化是同步的。

研究者利用匹配的CT和RNA測序數(shù)據(jù)解析聚類的生物學(xué)特征。數(shù)據(jù)提示，與細胞增殖、代謝和發(fā)育相關(guān)的基因在第2組和第3組中的表達水平顯著高于第1組和第4組；與第1組相比，第4組中與物質(zhì)運輸活動、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、發(fā)育和形態(tài)發(fā)生相關(guān)的基因上調(diào)。與第1組和第4相比，與免疫相關(guān)的生物過程在第2組中被激活；而與第2組相比，第3組下調(diào)了免疫活性。

基于上述轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究者利用本中心的數(shù)據(jù)集和外部數(shù)據(jù)集，基于單樣本基因集富集分析（ssGSEA），探索了4組患者的腫瘤免疫微環(huán)境。

第2組中，活化CD4陽性T細胞的浸潤顯著高于第1組。與第4組相比，第2組中活化B細胞、活化CD4陽性T細胞和CD56^dim自然殺傷細胞的浸潤水平增加，而未成熟樹突狀細胞、巨噬細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和漿細胞樣樹突狀細胞的水平顯著下降，這表明隨著腫瘤不斷發(fā)展，適應(yīng)性免疫逐漸激活。

值得注意的是第2組和第3組的結(jié)節(jié)雖然都具有高CTR、預(yù)后不良和高增殖活性，但是第3組的免疫細胞浸潤較少，免疫過程活性較低。第3組腫瘤免疫微環(huán)境比第2組顯示出更強的抑制性。這一結(jié)果也說明，基于放射組學(xué)的聚類分析可以給肺結(jié)節(jié)的免疫微環(huán)境進行分層。

研究者既往研究指出肺癌的進展有漸進性和跳躍性2種進化模式。在該研究中，具有 ERBB2、BRAF的結(jié)節(jié)更多呈現(xiàn)漸進性的發(fā)展模式，在逐步積累變異后獲得更高的侵襲性。而KRAS、ALK等突變則可以快速推進肺癌的發(fā)展，呈現(xiàn)跳躍性的特點。

（編譯 張俊熙）