吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科崔久嵬教授等報告的研究顯示，多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，接受GCC19CART治療安全且耐受，這是已知的第一個對難治性癌癥產(chǎn)生客觀臨床活性的CAR-T細胞療法?？紤]到近幾十年來都缺乏有效治療結(jié)直腸癌的方法，觀察到CD19 CAR-T靶向治療可強有力誘導(dǎo)GCC19CART靶向結(jié)合并足以產(chǎn)生客觀活性，這可能為在mCRC和其他實體瘤中開發(fā)有效的CAR細胞治療奠定了基礎(chǔ)。（JAMA Oncol. 2024年9月19日在線版）

嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法（CAR-T）已經(jīng)改變了血液系統(tǒng)癌癥的治療前景，但在實體瘤尤其是晚期結(jié)直腸癌的治療中一直面臨重大挑戰(zhàn)。在這項試驗中，自體CAR-T細胞產(chǎn)品在多線治療失敗的mCRC患者中顯示出抗腫瘤活性。

該研究的目的是評價靶向鳥苷酸環(huán)化酶-C（GCC19）的CA-T（GCC19CART）治療mCRC的安全性和有效性。

該項單臂、非隨機、Ⅰ期試驗于2020年12月3日至2022年4月13日在吉林大學(xué)第一醫(yī)院進行。數(shù)據(jù)分析時間為2022年5月至2024年4月。復(fù)發(fā)和難治性表達GCC的mCRC成人患者接受GCC19CART治療，患者先接受減量的氟達拉濱（30 mg/m²）+環(huán)磷酰胺（300 mg/m²）方案清淋（3天），而后回輸GCC19CART細胞（每公斤體重1×10⁶ CAR-T細胞劑量水平或每公斤體重2×10⁶ CAR-T細胞劑量水平），單藥單次回輸，無其他聯(lián)合用藥，并監(jiān)測臨床情況。

在沒有治療選擇的mCRC患者中，GCC19CART治療的安全性和耐受性能夠賦予合理的臨床獲益的可能性。其他結(jié)果包括客觀緩解率、無進展生存期、總生存期和免疫激活。

結(jié)果顯示，在接受任一劑量的15例患者中，6例（40%）達到部分緩解（PR），5例為疾病穩(wěn)定（SD），4例病情進展（PD），整體臨床獲益率（DCR）為73%（11/15）；而在每公斤體重2×10⁶ CAR-T細胞劑量水平下，ORR和DCR分別提升至57.1%（4/7）和100%（7/7）。接受每公斤體重2×10⁶ CAR-T細胞劑量水平治療的患者，其無進展生存期（PFS）顯著長于接受每公斤體重1×10⁶ CAR-T細胞劑量水平治療的患者（6.0個月 vs. 1.9個月），且mOS達到了26.1個月。

安全性評估方面，GCC19CART治療展現(xiàn)出不良反應(yīng)可控且可管理的特征。研究中觀察到的主要安全性問題是與靶向GCC的CAR-T細胞作用機制相關(guān)的腹瀉。具體而言，93%（14/15）的患者出現(xiàn)了一過性腹瀉，其中8例患者經(jīng)歷了3級腹瀉，中位持續(xù)時間為5天。這種不良反應(yīng)被認為是由于CAR-T細胞與腸上皮細胞上的GCC結(jié)合所致。值得注意的是，這些腹瀉均為暫時且可控，其癥狀在接受包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的藥物治療后得到了迅速有效緩解。除腹瀉外，其他觀察到的不良事件主要為1~2級，包括乳酸脫氫酶升高、貧血、低白蛋白血癥以及CRS。研究未出現(xiàn)3級或以上的CRS，整個研究過程中也未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡事件。

研究解讀

該研究顯示，GCC19CART療法為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新的治療希望。在每公斤體重2×10⁶ CAR-T細胞劑量水平下，GCC19CART療法在接受多線標準治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，達到了57%的客觀緩解率（ORR）和26.1個月的中位總生存期（mOS），有應(yīng)答的患者在兩年后仍然生存的概率約為75%，這一數(shù)據(jù)對于晚期患者來說極具意義。

該研究顯示，GCC19CART對有肝轉(zhuǎn)移的患者也表現(xiàn)出良好的療效，這為難治性肝轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望。盡管出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，如腹瀉和細胞因子釋放綜合征（CRS），但大多數(shù)為可控的1~2級反應(yīng)，未出現(xiàn)3級或以上的CRS。作為首個在難治性結(jié)直腸癌中顯示客觀臨床活性的CAR-T療法，GCC19CART為其他實體瘤的CAR-T治療提供了借鑒。

該研究中GCC19CART療法基于CoupledCAR平臺技術(shù)，其創(chuàng)造性地整合了多個功能基因，并按時空順序激活其表達，能夠在沒有與實體瘤抗原結(jié)合的情況下，使靶向?qū)嶓w腫瘤的CAR-T細胞在免疫系統(tǒng)內(nèi)激活和擴增。這些CAR-T細胞隨后有效地從免疫系統(tǒng)遷移到血液循環(huán)之外的腫瘤微環(huán)境，實現(xiàn)對腫瘤細胞的有效殺傷；同時，這些功能基因也會改善腫瘤微環(huán)境。CoupledCAR技術(shù)作為一種通用平臺技術(shù)，通過更改實體瘤的腫瘤靶點，可以應(yīng)用于各類實體瘤。

GCC19CART是一種慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品，由靶向?qū)嶓w瘤的GCC CAR、CD19 CAR及細胞因子組成。其通過CD19 CAR促進實體瘤CAR-T細胞的體內(nèi)擴增，使CAR-T細胞向腫瘤遷移和浸潤，并且增加CAR-T細胞在腫瘤微環(huán)境中的殺傷能力。

（編譯  劉媛 張俊熙）