意大利Niguarda癌癥中心Tedeschi等報(bào)告，阿替利珠單抗、維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗療法安全有效，這種無化療方案可能成為Richter轉(zhuǎn)化的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL-RT）患者新的一線治療方法。（Lancet Oncol. 2024年9月10日在線版）

DLBCL-RT以化療耐藥、預(yù)后不良為典型表現(xiàn)。為了探索一種觸發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的無化療聯(lián)合治療模式，該項(xiàng)在意大利和瑞士15家醫(yī)院進(jìn)行的、研究者發(fā)起的、前瞻性、開放性、多中心、單臂、Ⅱ期研究（MOLTO）入組相關(guān)患者，給予奧妥珠單抗（第1個(gè)周期：100 mg d1，900 mg d2，1000 mg d8、15；第2~8個(gè)周期：1000 mg d1；均為21天一個(gè)周期，共治療35個(gè)周期）、阿替利珠單抗（第1個(gè)周期：1200 mg d2；第2~18個(gè)周期：1200 mg d1）、持續(xù)口服維奈克拉（根據(jù)慢性淋巴細(xì)胞白血病方案，從第1個(gè)周期20 mg/d逐步增量，直至第3周期的400 mg/d）。

入組條件：根據(jù)國際慢性淋巴細(xì)胞白血病研討會(huì)（IWCLL）2008標(biāo)準(zhǔn)確診的、慢性淋巴細(xì)胞性白血病或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，活檢證實(shí)轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；雖然可能接受過針對慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，但沒有接受過針對DLBCL-RT的治療；年齡≥18歲；ECOG PS評分為0~2分；排除使用過三聯(lián)組合中任何藥物治療的患者。主要終點(diǎn)是意向性治療人群在第6個(gè)周期第21天的總緩解率。

結(jié)果顯示，2019年10月9日至2022年10月19日，12例（43%）男性患者和16例（57%）女性患者入組。中位隨訪時(shí)間為16.8個(gè)月（IQR：7.8~32.0個(gè)月）。

在第6個(gè)周期時(shí)，19例患者獲得緩解，總緩解率為67.9%（95%CI 47.6%~84.1%），12個(gè)月無進(jìn)展生存率為42.9%（95%CI 24.6%~60.0%）。17例（61%，95%CI 40.6%~78.5%）患者報(bào)告了≥3級的、治療中出現(xiàn)的不良事件,其中中性粒細(xì)胞減少癥最常見（11例，39%，95%CI 21.5%~59.4%）。8例（29%，95%CI14.2%~48.7%）報(bào)告了治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件，其中感染最常見（5例，18%，95%CI6.1%~36.9%）。

研究期間，2例（7%）死亡可歸因于不良事件，其中1例死于膿毒癥，1例死于真菌性肺炎，研究者認(rèn)為這與治療沒有直接關(guān)系。6例（21.4%）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，但均未導(dǎo)致停藥。未見腫瘤溶解綜合征。

德國科隆大學(xué)Al-Sawaf等表示，與Richter轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的許多其他描述性研究相比，MOLTO研究包括一個(gè)預(yù)定義的零假設(shè)和樣本量大小的估計(jì)，允許開展驗(yàn)證性統(tǒng)計(jì)，這使得研究結(jié)果更穩(wěn)健；兩個(gè)國家15個(gè)站點(diǎn)的多中心設(shè)置進(jìn)一步加強(qiáng)了數(shù)據(jù)的多來源性和代表性；盡管研究治療組合之前尚未被探索，但研究藥物已在其他適應(yīng)證中被廣泛評估，無論單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，臨床醫(yī)生都能夠了解這些藥物已知的安全性和毒性特征；研究中1/4的患者攜帶可檢出的BTK或PLCg2突變（或兩者都有），這表明基于BTK抑制劑的Richter轉(zhuǎn)化治療對這組患者來說不是一個(gè)有效的選擇。

但該研究一些未解決的問題包括：雖然大多數(shù)患者在前6個(gè)月內(nèi)對研究治療有反應(yīng)，但無進(jìn)展生存期很短，大多數(shù)患者在第一年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展或死亡，需要更長期的隨訪，以了解MOLTO方案后異基因造血干細(xì)胞移植鞏固的可行性和有效性；此外，正如對Richter轉(zhuǎn)化患者的其他研究一樣，免疫療法對Richter轉(zhuǎn)化療效的生物學(xué)基礎(chǔ)仍然是個(gè)謎；在MOLTO研究中，尚不清楚哪組提示免疫原性的特征性生物標(biāo)志物（PD-1表達(dá)、9p24.1擴(kuò)增、β2微球蛋白丟失或新抗原負(fù)荷增加）患者將從該治療方案中獲益最多，因?yàn)闆]有生物標(biāo)志物（包括PD-1表達(dá)）與療效或無進(jìn)展生存期相關(guān)；應(yīng)答組和無應(yīng)答組中具有可用臨床和生物學(xué)特征的患者數(shù)量較少，這限制了有意義的多變量模型的有效性和臨床可用生物標(biāo)志物的識別。 （編譯 趙靜）