美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Park等研究發(fā)現(xiàn)，為“衰老直接促癌”的猜想提供了直接證據(jù)。對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究顯示，隨著年齡增長而衰老的人體免疫系統(tǒng)，會(huì)導(dǎo)致腫瘤局部積聚髓樣前體細(xì)胞，它們分泌的大量炎癥因子白介素-1α（IL-1α）并不會(huì)促進(jìn)抗癌免疫應(yīng)答，反而會(huì)介導(dǎo)促進(jìn)免疫抑制的緊急髓系造血。（Science. 2024年9月5日在線版）

衰老相關(guān)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNMT3A）下調(diào)。要逆轉(zhuǎn)這種促癌進(jìn)程，就需要阻斷IL-1α或IL-1β信號(hào)軸，研究者發(fā)現(xiàn)已獲批治療多種自身炎癥性疾病的IL-1受體拮抗劑阿那白滯素（anakinra）可以達(dá)到這一效果，或有望幫助老年人預(yù)防肺癌。

為了分析衰老是否會(huì)直接促進(jìn)肺癌發(fā)生，研究者將年輕小鼠（7周齡）和年老小鼠（72周齡）作了對(duì)比，年老小鼠的肺部不僅有各種符合衰老的改變，如肺泡細(xì)胞密度下降，在免疫系統(tǒng)的“武器配置”方面也明顯有差距，如肺內(nèi)的1型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC1s）、NK細(xì)胞以及外周血內(nèi)的CD4/CD8 T細(xì)胞數(shù)量都更少。

年老小鼠肺內(nèi)的組織駐留性肺泡巨噬細(xì)胞也大幅減少，這些細(xì)胞可以說是“從娘胎里帶出來”的，屬于胚胎來源細(xì)胞，它們隨著衰老的自我更新能力下降，就使巨噬細(xì)胞這道關(guān)鍵的免疫防線大不如前了。也正因?yàn)榉蝺?nèi)免疫系統(tǒng)的整體老化，植入癌細(xì)胞在年老小鼠身上的進(jìn)展和成瘤速度遠(yuǎn)比年輕小鼠更快，年老小鼠的抗腫瘤免疫應(yīng)答也相對(duì)較弱。

研究者發(fā)現(xiàn)，雖然年老小鼠肺部的免疫應(yīng)答較弱，單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞卻也同時(shí)富集在肺部，進(jìn)一步細(xì)分則顯示，它們?cè)诔煞稚洗蠖嗨阕魉铇忧绑w細(xì)胞（MPs），產(chǎn)生的源頭則是腫瘤增殖期間的緊急髓系造血。

研究者將年輕或年老小鼠的骨髓分別移植到了其他年輕或年老小鼠身上，讓受體小鼠的免疫系統(tǒng)轉(zhuǎn)換為與骨髓相應(yīng)的年齡狀態(tài)，然后再植入NSCLC細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果也很好想到：肺癌在接受年老小鼠骨髓的年輕小鼠身上進(jìn)展最快，而在接受年輕小鼠骨髓的年老小鼠身上，進(jìn)展速度就與普通年輕小鼠無異；相應(yīng)地，抗癌免疫應(yīng)答也“返老還童”了。

由于發(fā)現(xiàn)了年老小鼠肺部MPs的富集，研究者直接研究MPs，發(fā)現(xiàn)IL-1α編碼基因（Il1a）的mRNA水平顯著上調(diào)，但年老小鼠肺部原有的免疫細(xì)胞并無這種情況，也就是說上調(diào)僅限于經(jīng)緊急髓系造血產(chǎn)生的MPs。

進(jìn)一步分析顯示，年老小鼠肺內(nèi)的MPs正是IL-1α的主要來源，且它還能同時(shí)產(chǎn)生IL-1β（但更主要來源是中性粒細(xì)胞），二者都有明顯的促癌效應(yīng)，且腫瘤微環(huán)境內(nèi)的多種細(xì)胞都可能是IL-1α/1β信號(hào)的下游作用對(duì)象；而阿那白滯素作為IL-1R1拮抗劑，能夠精準(zhǔn)阻斷這條促癌通路，改善年老荷瘤小鼠的生存，但在癌癥病程早期乃至癌前階段使用才有明確受益。

研究者找到了導(dǎo)致MPs產(chǎn)生不該產(chǎn)生的大量促癌性IL-1α的原因，這個(gè)原因也直接與衰老相關(guān)，即隨著年齡增長，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）都會(huì)發(fā)生DNMT3A水平的下調(diào)乃至相應(yīng)編碼基因的失活突變，這就會(huì)使HSPCs發(fā)生髓系偏移，讓MPs更容易產(chǎn)生并在肺部聚集，導(dǎo)致后續(xù)的一系列促癌進(jìn)程。

衰老會(huì)直接促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展，該研究算是來了個(gè)實(shí)錘。雖然衰老不能算是可防可控的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，但阻斷IL-1α這條促癌通路，現(xiàn)在是學(xué)界力所能及的。該研究結(jié)果還能解釋為何既往IL-1β單抗對(duì)晚期NSCLC未顯示療效，使用太晚的緣故，若用在癌癥發(fā)生的早期甚至癌前階段，或許就會(huì)不一樣了。

（編譯 張俊熙）