瑞士蘇黎世分子系統(tǒng)生物學(xué)研究所Snijder等通過(guò)藥物平臺(tái)篩選發(fā)現(xiàn)，沃替西汀作為一種神經(jīng)活性藥物，在體外顯示出顯著的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤活性。在小鼠模型中，與化療單一治療相比，沃替西汀在與替莫唑胺或洛莫斯汀聯(lián)合治療可以將生存期延長(zhǎng)20%~30%。（Nat Med. 2024年9月20日在線版）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最致命的原發(fā)性腦癌，治療選擇極為有限，其進(jìn)展受多種因素影響，包括遺傳因素和腫瘤微環(huán)境等。目前唯一批準(zhǔn)的一線藥物替莫唑胺（TMZ）只能將中位生存期略微延長(zhǎng)，急需尋找新的治療策略。

從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的神經(jīng)生物學(xué)特性入手，探索神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的標(biāo)志物、癌細(xì)胞與神經(jīng)回路的關(guān)聯(lián)以及腫瘤微環(huán)境中神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)等，是新的藥物研發(fā)思路。已獲批的神經(jīng)活性藥物（NAD）進(jìn)入研究者視野，這些藥物可穿過(guò)血腦屏障并用于其他神經(jīng)疾病的治療，或許有可以用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的。

研究者開(kāi)發(fā)了一種基于圖像的離體藥物篩選平臺(tái)PCY，其性能之前已在針對(duì)血液惡性腫瘤的研究中得到驗(yàn)證，這是首次在實(shí)體瘤藥物研發(fā)中運(yùn)用。

借助PCY，研究者們?cè)趤?lái)自幾十例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者的手術(shù)樣本中測(cè)試了67種神經(jīng)活性藥物（NAD），包含獲批用于治療抑郁癥、精神分裂癥和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，以及65種抗腫瘤藥物，包含細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑和受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑等。

藥物響應(yīng)評(píng)估結(jié)果顯示，13.5%的藥物展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤活性，排名前四種的藥物是針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗腫瘤藥物：氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑Elesclomol（排名第 1）、酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼（排名2）和普拉替尼（排名4）以及 CDK抑制劑瑞波西利（排名3）。

排名第5的是抗抑郁藥沃替西汀，顯示出在66.7%的患者樣本中具有良好的體外療效。其他表現(xiàn)亮眼的神經(jīng)活性藥物還包括選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥帕羅西汀（排名15）和氟西?。ㄅ琶?9），以及抗精神病藥布瑞哌唑（排名17）。

研究者構(gòu)建了一種名為COSTAR的機(jī)器學(xué)習(xí)方法來(lái)預(yù)測(cè)神經(jīng)活性藥物對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的體外療效。COSTAR利用藥物與其靶標(biāo)之間的生物活性數(shù)據(jù)分析得出，以上由PCY平臺(tái)篩選得到的幾種神經(jīng)活性藥物主要通過(guò)BTG2和AP-1等靶點(diǎn)進(jìn)行作用，暗示這些通路在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中可能起到關(guān)鍵作用。

進(jìn)一步研究深入探討了沃替西汀治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其能夠迅速激活鈣信號(hào)通路，引發(fā)一系列的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，顯著提高了AP-1因子的表達(dá)，AP-1的上調(diào)與腫瘤細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。同時(shí)，沃替西汀還通過(guò)AP-1的激活促進(jìn)了BTG1和BTG2等腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。更重要的是，沃替西汀不僅直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡，還通過(guò)調(diào)控與神經(jīng)活性相關(guān)的基因表達(dá)，影響腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。

研究者在兩種異種移植膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中評(píng)估了沃替西汀在體內(nèi)的抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，沃替西汀在四個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)中表現(xiàn)出一致的抗腫瘤效果，沃替西汀單藥治療能夠顯著減少小鼠腫瘤大小，經(jīng)過(guò)15天的治療后腫瘤負(fù)荷下降，生存率提高。其抗腫瘤效果與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物替莫唑胺相當(dāng)。

當(dāng)沃替西汀與替莫唑胺或洛莫斯汀聯(lián)合治療時(shí)，可以獲得更多的生存益處，生存期得到進(jìn)一步延長(zhǎng)。與替莫唑胺或洛莫司汀單一治療相比，與沃替西汀聯(lián)合治療可使中位生存期延長(zhǎng)20%~30%，25%的小鼠實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存（4/12）。

研究者發(fā)現(xiàn)，相較而言，Ki67水平低且沒(méi)有發(fā)生EGFR變異的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者最不可能從沃替西汀治療中獲益。這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)的患者分層策略提供了依據(jù)，幫助識(shí)別哪些患者可能更適合接受沃替西汀治療，從而優(yōu)化臨床應(yīng)用。

結(jié)果表明，由PCY篩選得到的神經(jīng)活性藥物具有良好的轉(zhuǎn)化潛力，沃替西汀的體外療效證明其具有成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床候選藥物的潛力，并且與現(xiàn)有化療方案聯(lián)合可以達(dá)到更好的效果。 （編譯 張俊熙）