英國劍橋大學(xué)Stankovic等開展了一項更年期的研究，首次找到了數(shù)個在更年期中發(fā)揮重大作用的基因，這些基因的變異可改變更年期的時間，影響女性的生殖壽命，甚至有一些基因還與癌癥風(fēng)險有關(guān)，提示更年期異常可能與癌癥發(fā)生相關(guān)。[Nature . 2024; 633(8030): 608-614.]

更年期是女性重要的生理階段，多數(shù)女性更年期在45~55歲，但個體存在差異。近年來有研究顯示，更年期的發(fā)生時間更是與個體的壽命、健康息息相關(guān)，更年期過早往往與許多疾病易感性增加有關(guān)，包括糖尿病、心血管疾病、骨折等。遺傳因素一定程度上影響自然絕經(jīng)年齡，具體哪些基因起關(guān)鍵作用尚未知。

研究者分析了來自英國生物樣本庫（UK Biobank）超過10萬名更年期后女性的基因測序數(shù)據(jù)，想看哪些基因變異對ANM產(chǎn)生了關(guān)鍵影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有9種基因的變異頻率不高，但卻能顯著改變更年期的時間。

研究發(fā)現(xiàn)的ZNF518A基因變異，大約每4000名女性中只有1人會出現(xiàn)，但它對生殖壽命的影響巨大，能讓女性的更年期平均提早5.61年，而初潮的時間推遲0.56年。除此之外，還有四個基因ETAA1、HROB、PNPLA8和 PALB2上出現(xiàn)基因變異，也會使更年期提早2~5年。

在這9個基因中，有7個都參與DNA損傷反應(yīng)（DDR）過程。在自然情況下，卵子很可能會經(jīng)歷基因組上的DNA損傷，這時DDR的信號通路也決定著損傷會被修復(fù)，還是檢測到損傷程度過大，推動細(xì)胞破裂。

研究發(fā)現(xiàn)，對卵子來說存在兩種情形。第一種是HROB、ETAA1、PALB2和BRCA2出現(xiàn)基因變異，這會導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)缺陷，加速卵子的耗竭，因此會使得更年期提前；另一種是SAMHD1、CHEK2和HELB基因出現(xiàn)變異，此時DDR介導(dǎo)的DNA損傷檢測能力下降，因此即使卵子具有DNA損傷也會保留下來，女性的更年期會有所推遲，比如CHEK2的變異會平均讓更年期延后2.5年。研究者指出，這說明許多影響更年期時間的基因，很可能是通過影響卵子的遺傳基因完整性實現(xiàn)的。

由于新研究發(fā)現(xiàn)的這些基因大多與DDR有關(guān)，它們的變異也預(yù)示著與癌癥風(fēng)險提升有關(guān)。過往已經(jīng)有研究顯示，BRCA2的變異與乳腺癌、卵巢癌發(fā)生風(fēng)險升高密切相關(guān)，而CHEK2和PALB2變異也會提升特定癌癥類型的風(fēng)險。

研究者找到的SAMHD1屬于一類新基因，通過對英國生物樣本庫相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行的癌癥風(fēng)險分析發(fā)現(xiàn)，SAMHD1出現(xiàn)變異，無論是男性還是女性的癌癥風(fēng)險均會提升，尤其是與特定部位相關(guān)的癌癥，如前列腺癌、乳腺癌等。

這項新的研究不僅提升了對卵巢衰老、更年期的認(rèn)知，也可幫助我們更好理解生殖衰老與其他疾病的生物學(xué)聯(lián)系，為特定人群提供癌癥預(yù)防策略。

（編譯 張俊熙）