英國(guó)研究者Groarke等報(bào)告的研究顯示，創(chuàng)新療法ponsegromab在較高用藥劑量下可使癌癥惡病質(zhì)患者在12周內(nèi)恢復(fù)約5.6%的體重，食欲、身體活動(dòng)量和骨骼肌質(zhì)量均有所改善。（N Engl J Med. 2024年9月14日在線版）

多達(dá)60%~80%的癌癥患者受到惡病質(zhì)的影響，20%~30%的癌癥死亡由惡病質(zhì)引起，在某些情況下，惡病質(zhì)還會(huì)降低腫瘤治療的效果。目前尚缺乏有效療法來針對(duì)性改善惡病質(zhì)。

Ponsegromab是一款靶向生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）的單抗，可阻斷其與GFRAL受體結(jié)合。GDF-15是一種細(xì)胞因子，在惡病質(zhì)患者體內(nèi)處于升高狀態(tài)。GDF-15可與大腦中的GFRAL受體結(jié)合，兩者結(jié)合與厭食、體重減輕等密切相關(guān)，已有研究顯示GDF-15是惡病質(zhì)的潛在治療靶點(diǎn)。

此次發(fā)表的是一項(xiàng)為期12周的Ⅱ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。共有187例患有惡病質(zhì)且血清GDF-15水平升高（≥1500 pg/ml）的常見癌癥患者接受隨機(jī)分組，這些患者以1∶1∶1∶1的比例分組接受三種不同劑量（100 mg、200 mg、400 mg）的ponsegromab或安慰劑治療，每4周皮下注射一次，共注射3劑。

這些患者中，39.6%患有非小細(xì)胞肺癌，31.5%患有胰腺癌，28.9%患有結(jié)直腸癌，治療開始前，患者距離癌癥診斷的中位時(shí)間間隔為11.7個(gè)月，中位體重為54.8 kg。

研究主要終點(diǎn)為治療12周時(shí)體重相對(duì)于基線的變化。安慰劑組患者體重平均下降0.45 kg，接受ponsegromab治療的三組患者體重均有顯著增加，100 mg、200 mg、400 mg組患者相較于安慰劑組的體重分別平均增加1.22 kg、1.92 kg和2.81 kg，相較于安慰劑組相當(dāng)于體重增加2.21%、2.99%和5.46%。

Ponsegromab最高劑量400 mg對(duì)于體重恢復(fù)的促進(jìn)作用十分明顯，值得注意的是，ponsegromab 400 mg組患者中處于癌癥晚期的患者更多（Ⅳ期患者比例為86%，其他三組這一比例為65%~74%）。

對(duì)GDF-15水平的檢測(cè)結(jié)果提示，患者體重變化與GDF-15抑制程度一致，隨著劑量增加，患者體內(nèi)未拮抗的GDF-15因子越少。

研究關(guān)鍵次要終點(diǎn)是食欲和惡病質(zhì)癥狀、身體活動(dòng)的改善。與安慰劑組相比，ponsegromab 100 mg和 400 mg組患者的厭食情況有所改善（通過FAACT-ACS評(píng)分和FAACT-5IASS評(píng)分量表評(píng)估）。鑒于這些患者中有很高比例（90%）同時(shí)在接受全身抗腫瘤治療，理論上惡心嘔吐是其面臨的常見治療反應(yīng)，但實(shí)際上ponsegromab組患者報(bào)告的惡心和嘔吐發(fā)生率明顯低于安慰劑組（惡心4% vs. 16%，嘔吐5% vs. 13%）。

ponsegromab 400 mg組患者在12周時(shí)腰椎骨骼肌指數(shù)（可反映全身骨骼肌情況）改善；可穿戴設(shè)備測(cè)量結(jié)果顯示，ponsegromab 400 mg組患者的整體活動(dòng)量也有所增加，非久坐身體活動(dòng)量每天增加72分鐘，這一數(shù)字潛在反映了具有臨床意義的功能改善，意味著患者可能能完成重要的日常活動(dòng)，例如淋浴、穿衣和輕度家務(wù)活動(dòng)。

安全性方面，ponsegromab組有70%的患者報(bào)告了各種原因的不良事件，而安慰劑組有80%的患者報(bào)告了各種原因的不良事件。大多數(shù)不良事件（88%）為輕度至中度。

對(duì)于癌癥惡病質(zhì)患者而言，體重增幅需要達(dá)到一定程度方可視為有臨床意義，但相關(guān)專家組近期建議以體重增加超過5%作為干預(yù)目標(biāo)。該研究中，高劑量ponsegromab治療對(duì)體重以及食欲、總體活動(dòng)量和骨骼肌質(zhì)量帶來綜合改善，這些數(shù)據(jù)支持ponsegromab具備作為癌癥惡病質(zhì)靶向療法的潛力。

（編譯 張俊熙 楊閱馨）