西班牙研究者Quintela-Fandino等報告了在早期HER2陰性乳腺癌中進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究的9.6年隨訪結(jié)果，結(jié)果顯示紫杉醇+尼達(dá)尼布（nintedanib）可有效降低高纖維化MeCo評分患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)62%。較高的MeCo評分或能預(yù)測HER2陰性早期乳腺癌患者的不良預(yù)后，盡管這一風(fēng)險能被尼達(dá)尼布減緩，該藥能特異性減少機(jī)體的機(jī)械調(diào)節(jié)過程。（Clin Cancer Res. 2024年9月16日在線版）

由纖維化引起的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）硬化是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的一把利器，它能通過多種途徑促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)?？估w維化有望成為抗腫瘤治療的選擇，但既往研究結(jié)果差強(qiáng)人意。

纖維化在腫瘤進(jìn)展中的作用早有研究。有實驗結(jié)果顯示，原發(fā)瘤內(nèi)的ECM硬化能激活癌細(xì)胞的相關(guān)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，啟動轉(zhuǎn)移；另一項研究顯示，在纖維化微環(huán)境中，癌細(xì)胞會形成一種前轉(zhuǎn)移表型，并在轉(zhuǎn)移后持續(xù)。

研究者曾研究探討了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移與纖維化之間的聯(lián)系。MeCo評分，是一種基于1004個基因表達(dá)來量化的乳腺癌纖維化評分，可作為乳腺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物。MeCo評分基于對早期階段的HER2陰性乳腺癌組織中1000個基因的活性，重點關(guān)注與纖維化相關(guān)的基因的表達(dá)情況，該評分由MeCo診斷公司開發(fā)，患者評分越高，機(jī)體纖維化發(fā)生的就越多，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性就越大。

尼達(dá)尼布是腫瘤的抗纖維化治療藥物，作為腫瘤抗血管生成藥物開發(fā)的尼達(dá)尼布并未在癌癥治療中取得成效，目前是作為特發(fā)性肺纖維化的治療藥物獲批用于臨床。尼達(dá)尼布補(bǔ)充傳統(tǒng)化療或許對治療腫瘤有一定作用。

研究者認(rèn)為，有了MeCo評分之后，乳腺癌的抗纖維化治療可變得更為精準(zhǔn)，抗纖維化藥物效果也應(yīng)重新評估。

該研究隨訪的臨床試驗共納入了130例患者，其中的111例獲得長期的隨訪數(shù)據(jù)。對照組和試驗組分別接受了紫杉醇治療和與尼達(dá)尼布的聯(lián)合治療，通過RNA測序評估MeCo評分，主要終點為無事件生存（EFS）。

患者的中位MeCo評分為0.33，侵襲性較強(qiáng)的亞型MeCo評分更高，luminal A型相較luminal B型和基底樣型乳腺癌的MeCo評分更低。研究者發(fā)現(xiàn)，在對照組中，MeCo評分與完全緩解率（pCR）之間表現(xiàn)出反比的趨勢，但在試驗組中MeCo評分與pCR率無關(guān)。對照組和試驗組對比，試驗組的pCR率更高。

基因分析結(jié)果顯示，在尼達(dá)尼布治療前后，MeCo評分中位數(shù)降低了25%，表現(xiàn)出了有效的抗纖維化效果。在對照組中，相較低MeCo患者，高M(jìn)eCo患者的預(yù)后顯著更差，EFS平均縮短3.3年，風(fēng)險比0.21；但在試驗組中，低MeCo患者和高M(jìn)eCo患者的EFS相當(dāng)，風(fēng)險比0.37。尼達(dá)尼布對高M(jìn)eCo相關(guān)的不良結(jié)局有顯著的益處。

相較對照組，尼達(dá)尼布治療顯著改善了高MeCo患者的預(yù)后，EFS延長超過2.5年，風(fēng)險比0.38，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低62%。

研究者排除了尼達(dá)尼布具有非特異性抗癌作用的假設(shè)。研究者分析了受試患者的21基因復(fù)發(fā)評分，這是常用的早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險評分，主要基于癌癥生物學(xué)本身。21基因評分不能有效預(yù)測尼達(dá)尼布的療效，可見尼達(dá)尼布的療效并不基于抗腫瘤活性，而是靠抗纖維化實現(xiàn)。

HER2陰性乳腺癌預(yù)后在今天也仍不樂觀，不同亞型的長期遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)率在20%~40%不等。研究者呼吁，應(yīng)在避免長期復(fù)發(fā)上做出更多努力，MeCo評分或許能起關(guān)鍵作用。

（編譯 張俊熙）