美國(guó)芝加哥大學(xué)何川等研究揭示了TET2突變致癌機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)為包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病治療提供了潛在靶點(diǎn)。（Nature. 2024; 634: 986.）

TET甲基胞嘧啶雙加氧酶2（由TET2編碼）的突變驅(qū)動(dòng)髓系惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。已知TET2缺乏會(huì)導(dǎo)致整體染色質(zhì)打開(kāi)狀態(tài)和基因激活，從而導(dǎo)致造血干細(xì)胞自我更新異常。

已有研究發(fā)現(xiàn)，約60%的成人白血病患者及其他類型腫瘤中有TET2基因突變，TET2突變還被發(fā)現(xiàn)增加心臟病、卒中、糖尿病和其他炎癥性疾病風(fēng)險(xiǎn)。何川教授為RNA表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域先驅(qū)，過(guò)去十多年里，他開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的基因表達(dá)不僅受DNA修飾和蛋白質(zhì)修飾的調(diào)控，也會(huì)被RNA上的可逆性修飾（如RNA甲基化）所調(diào)控。迄今為止，RNA上發(fā)現(xiàn)的修飾已超過(guò)170種，如m5C、m6C、m7G等，這些RNA修飾在腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要作用。

TET甲基胞嘧啶雙加氧酶（TET1，TET2和TET3）介導(dǎo)DNA 5-甲基胞嘧啶（5mC）的氧化，以調(diào)節(jié)各種不同生物系統(tǒng)中的基因表達(dá)。其中，TET2的獨(dú)特之處在于它在髓系惡性腫瘤中明顯表現(xiàn)出高突變率，在人類癌癥中觀察到的頻繁的IDH突變也被認(rèn)為主要通過(guò)TET2抑制起作用。TET2缺乏導(dǎo)致基因組DNA低甲基化，這表明TET2缺乏引起的功能結(jié)果可能主要與其DNA氧化活性無(wú)關(guān)。

何川教授研究團(tuán)隊(duì)在該研究中發(fā)現(xiàn)，TET2發(fā)生缺陷時(shí)實(shí)際上影響的也是RNA的甲基化修飾，而不像TET家族過(guò)去被發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典功能那樣作用于DNA甲基化。

TET2在TET酶中也是獨(dú)一無(wú)二的，因?yàn)樗慌c鋅指CXXC結(jié)構(gòu)域蛋白CXXC4或CXXC512-14共價(jià)連接；TET2和CXXC4/CXXC5之間的相互作用對(duì)于TET215結(jié)合DNA至關(guān)重要。在小鼠胚胎干（mES）細(xì)胞中，研究表明TET2與RNA結(jié)合蛋白PSPC1結(jié)合，介導(dǎo)RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）氧化。其他研究也報(bào)道了TET2或果蠅TET同源物對(duì)RNA m5C的氧化作用。這些進(jìn)展促使研究人員通過(guò)TET2介導(dǎo)的caRNA m5C氧化來(lái)研究潛在的染色質(zhì)調(diào)節(jié)。

通過(guò)一系列基因編輯和分析技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)，TET2編碼的TET 甲基胞嘧啶雙加氧酶調(diào)節(jié)染色質(zhì)相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子RNA（簡(jiǎn)稱caRNA）發(fā)生m5C甲基化的頻率，進(jìn)而影響染色質(zhì)的開(kāi)放狀態(tài)。當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子RNA的m5C甲基化得以保留時(shí)，它們可被甲基CpG結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白MBD6識(shí)別，它可引導(dǎo)組蛋白H2A （H2AK119ub）附近單泛素化的Lys119去泛素化，從而促進(jìn)染色質(zhì)開(kāi)放狀態(tài)。這在生命早期非常重要，因?yàn)榇藭r(shí)干細(xì)胞需要積極分化為各種類型的細(xì)胞，染色質(zhì)處于較為開(kāi)放的狀態(tài)有利于基因表達(dá)。

到了成年階段，TET2通過(guò)氧化caRNA的m5C來(lái)維持染色質(zhì)的致密性，但TET2缺失時(shí)，導(dǎo)致干細(xì)胞中H2AK119ub整體降低，使染色質(zhì)進(jìn)一步開(kāi)放，增加干細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄，重新打開(kāi)生長(zhǎng)途徑——失控的生長(zhǎng)最終可能導(dǎo)致腫瘤。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TET2突變型白血病就是因?yàn)樵煅杉?xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了異?；蚣せ?。當(dāng)研究者在TET2缺失的白血病細(xì)胞系中敲除了MBD6，重新加強(qiáng)對(duì)染色質(zhì)可及性狀態(tài)的控制，發(fā)現(xiàn)可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在小鼠模型中，敲低MDB6可很大程度上逆轉(zhuǎn)TET2缺失引起的造血缺陷。TET2突變型人白血病依賴于這一基因激活途徑，MBD6缺失選擇性地阻斷TET2突變型白血病細(xì)胞的增殖，并在很大程度上逆轉(zhuǎn)小鼠模型中TET2缺失引起的造血缺陷。

研究結(jié)果提示，該研究結(jié)果揭示了TET2通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子RNA m5C氧化的染色質(zhì)調(diào)控途徑，并確定了下游MBD6蛋白作為開(kāi)發(fā)針對(duì)TET2突變型惡性腫瘤的特異性治療的可行靶點(diǎn)。

（編譯 王涵曦）