荷蘭癌癥研究所Faller等研究揭示了癌細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的一種全新機(jī)制，癌細(xì)胞可能利用蛋白質(zhì)工廠核糖體來隱藏自己的蹤跡，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。細(xì)胞內(nèi)部的核糖體在遇到抗腫瘤免疫反應(yīng)時(shí)，會主動改變自己的類型，讓其擁有更多的一種名為P-Stalk的組分，這種變化會加速特定抗原呈遞，響應(yīng)免疫系統(tǒng)。而癌細(xì)胞則可能通過降低P-Stalk水平來抑制這類免疫監(jiān)視機(jī)制，從而防止被清除。（Cell. 2024年10月14日在線版）

免疫逃逸是癌細(xì)胞的標(biāo)志之一，當(dāng)T細(xì)胞在執(zhí)行免疫任務(wù)直接殺死腫瘤細(xì)胞時(shí)，會分泌大量干擾素-γ（IFNγ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等細(xì)胞因子。這些炎性細(xì)胞因子對免疫系統(tǒng)至關(guān)重要，細(xì)胞在察覺到周圍細(xì)胞因子水平異常升高后，會轉(zhuǎn)變成一種警戒狀態(tài)（alert state），包括提升抗原生成和呈遞（APP），從而提高它們對免疫系統(tǒng)的可見性，增加免疫檢查點(diǎn)水平。

具有特定功能的核糖體群體的概念已經(jīng)存在20多年，其中“免疫核糖體”是核糖體的一個(gè)假想子集，它選擇性地產(chǎn)生抗原肽，對T細(xì)胞存活、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞激活非常重要，這表明核糖體可能在免疫監(jiān)視中發(fā)揮未被認(rèn)識到的作用。研究者發(fā)現(xiàn)，這些現(xiàn)象與核糖體脫不開干系。

研究者首先推測存在一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的、由核糖體的變化介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄后機(jī)制。這種細(xì)胞因子反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子對于理解腫瘤患者對癌癥免疫療法的調(diào)節(jié)和響應(yīng)至關(guān)重要。研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞收到來自免疫系統(tǒng)的危險(xiǎn)信號時(shí)，它們的核糖體會發(fā)生改變。炎性細(xì)胞因子改變了一種核糖體的平衡，這種核糖體有一個(gè)靈活的“臂”伸出來，叫做P-stalk，從而更好地向免疫系統(tǒng)展示自己。P-stalk是個(gè)向外延伸的五聚體臂，由兩個(gè)P1蛋白和兩個(gè)P2蛋白異二聚體通過uL10蛋白連接在核糖體上。

研究者在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，向細(xì)胞的培養(yǎng)環(huán)境中添加了干擾素-γ和干擾素-α，這些細(xì)胞因子會迅速使得一些核糖體類型發(fā)生變化，增加P-Stalk的水平。P-Stalk是一個(gè)特殊的核糖體GTP酶相關(guān)中心組分，就像一個(gè)從核糖體上伸出的觸手，與常規(guī)核糖體部分不同，P-Stalk更傾向于翻譯與細(xì)胞因子反應(yīng)相關(guān)的mRNA，包括翻譯一些細(xì)胞表面受體分子的跨膜結(jié)構(gòu)域。這一過程實(shí)際加速了特定分子呈遞到細(xì)胞表面，幫助T細(xì)胞進(jìn)行識別，從而增加免疫細(xì)胞的殺傷效率。

P-stalk核糖體（PSR）的形成是對與腫瘤免疫相關(guān)的細(xì)胞因子的反應(yīng)，在這之中至少有部分是由P-stalk磷酸化介導(dǎo)的。PSR參與了對細(xì)胞因子反應(yīng)至關(guān)重要的mRNA的優(yōu)先翻譯——通過更有效地翻譯參與細(xì)胞因子介導(dǎo)過程的受體分子的跨膜結(jié)構(gòu)域。

研究者發(fā)現(xiàn)，面對細(xì)胞因子時(shí)，核糖體朝著P-Stalk類型（PSR）變化的趨勢在各類組織、細(xì)胞中都是保守的，證實(shí)了PSR功能的重要性。當(dāng)PSR減少時(shí)，細(xì)胞總體的APP水平會隨之下降。不同的細(xì)胞因子也對核糖體有不同的影響，比如干擾素-γ或干擾素-α?xí)筆SR增加，而轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）卻會減少PSR，移除核糖體上的P-Stalk。

在PSR丟失的情況下，CD8+ T細(xì)胞的識別和殺傷作用均會受到抑制。PSR的缺失會抑制CD8+ T細(xì)胞的識別和殺傷，而轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等抑制性細(xì)胞因子會阻礙PSR的形成，這些現(xiàn)象證明PSR是多種細(xì)胞信號匯聚的中心調(diào)控樞紐。因此，PSR是細(xì)胞因子暴露后通過翻譯調(diào)節(jié)發(fā)生的細(xì)胞重塑過程的重要介質(zhì)。

研究者發(fā)現(xiàn)，P-stalk蛋白的下調(diào)或PSR的抑制可能是腫瘤細(xì)胞避免免疫監(jiān)視或抵抗免疫治療的一種機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)對于癌癥治療意義重大。免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法和CAR-T細(xì)胞療法，這些療法的“核心思想”都是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤組織的殺傷作用，突顯了免疫監(jiān)視在腫瘤控制中的重要性。

當(dāng)細(xì)胞接收到來自免疫系統(tǒng)的危險(xiǎn)信號時(shí)，它們會改變核糖體的P-stalk，從而更好地向免疫系統(tǒng)展示自己。如果癌細(xì)胞可以阻止這一點(diǎn)，就能更好地隱藏自己而不被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。由于P-Stalk的減少會降低免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能，癌細(xì)胞很可能會選擇抑制PSR來實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。將核糖體的“手臂”縮回后，癌細(xì)胞表面便沒有那么多的抗原了，免疫細(xì)胞將更難察覺到它們的存在。

該研究表明，細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)P-stalk結(jié)合重塑核糖體，而P-stalk核糖體（PSR）是警戒狀態(tài)細(xì)胞在細(xì)胞因子暴露時(shí)所必需的，其結(jié)合部分受TGF-β介導(dǎo)的磷酸化調(diào)節(jié)。PSR選擇性地翻譯許多細(xì)胞因子反應(yīng)性mRNA，促進(jìn)免疫系統(tǒng)動員并清除腫瘤組織，這是一種跨組織、癌癥類型和物種的基礎(chǔ)性機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)或?qū)⒋龠M(jìn)免疫療法在未來的發(fā)展，提高其在難治性腫瘤中的治療效果。

（編譯 王涵曦）