美國冷泉港實驗室Trotman等發(fā)現(xiàn)，在小鼠的飲用水中添加促氧化劑、水溶性維生素K前體——亞硫酸氫鈉甲萘醌（MSB），可持久地抑制前列腺癌的進展。MSB是通過一種獨特的氧化性細胞死亡機制殺死癌細胞。除了可抗癌，MSB還可通過類似機制，將致死性X連鎖肌管肌病小鼠模型的生存時間延長1倍。（Science. 2024年10月25日在線版）

此前有諸多研究顯示抗氧化劑促癌，如通過膳食補充維生素E的健康男性，患前列腺癌的風險顯著增加17%，長期補充微生物E等抗氧化劑促進KRAS驅動的肺癌轉移，化療前或期間服用抗氧化劑與腫瘤復發(fā)風險增加相關，維生素C等抗氧化劑可促進腫瘤血管生長，促進腫瘤進展等。那么，既然抗氧化劑促癌，促氧化劑能否抗癌？該研究即顯示，促氧化劑真能抗癌。

研究者基于實驗室自主研發(fā)的、可熒光成像的轉移性前列腺癌小鼠模型RapidCaP，探索了促氧化劑是否存在抗癌作用。該研究使用的促氧化劑主要為維生素K前體——甲萘醌（又稱維生素K3），且以水溶性亞硫酸氫鈉甲萘醌（MSB）的形式給藥（濃度為150μg/ml）。

在連續(xù)18周的成像研究過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與飲水的對照組小鼠相比，飲用水添加MSB的小鼠表現(xiàn)出顯著且持久的治療反應。值得一提的是，MSB治療效果的持久性甚至超過去勢療法。

對MSB敏感的癌細胞是如何被MSB殺死的？研究者將MSB殺死的癌細胞，與細胞凋亡、程序性壞死和鐵死亡的細胞進行了比較。分析發(fā)現(xiàn)，三種常見死亡方式的阻斷藥物，不能抑制MSB對細胞的殺傷作用。說明MSB殺死的癌細胞的方式，與上述三者不同。后續(xù)研究證實MSB誘發(fā)的是一種獨特的氧化性細胞死亡機制。

為揭示這種死亡機制，研究者在全基因組層面篩選調節(jié)因子，發(fā)現(xiàn)MSB會氧化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34的關鍵半胱氨酸，導致VPS34失活。而VPS34是內體上調節(jié)內吞（囊泡和膜的轉運）和自噬的核心成分。一旦VPS34失活，初級內體的形成就會出現(xiàn)異常，進而導致細胞死亡。研究者將MSB誘導的這種獨特死亡方式命名為“triaptosis”。

該研究結果表明，促氧化劑甲萘醌（維生素K3）可通過抑制激酶VPS34的活性，破壞癌細胞的內吞，導致癌細胞發(fā)生獨特的“triaptosis”死亡。這不僅意味著促氧化劑具有抗癌能力，而且還指出了一個治療癌癥的新方向，靶向“氧化還原檢查點”。

值得注意的是，該研究為基礎性研究，研究結果不足以支持在臨床上使用MSB治療前列腺癌，MSB療效還需臨床試驗證據(jù)，此外，長期補充促氧化劑也會有不良后果。 （編譯 張俊熙）