冰島研究者Ivarsdottir等在分析了超100萬人的數(shù)據(jù)之后，發(fā)現(xiàn)了6個與患癌風(fēng)險相關(guān)的新基因，還首次發(fā)現(xiàn)了與患癌風(fēng)險降低相關(guān)的罕見基因突變。（Nat Genet. 2024年10月29日在線版）

其中，有4個基因的胚系錯義或功能缺失突變與患癌風(fēng)險增加有關(guān)。BIK的錯義或功能缺失突變與患前列腺癌風(fēng)險增加90%有關(guān)，TG的胚系錯義或功能缺失突變與患甲狀腺癌風(fēng)險增加100%有關(guān)，ATG12的功能缺失突變與患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加180%有關(guān)，CMTR2的功能缺失突變與患肺癌的風(fēng)險增加300%、皮膚黑色素瘤的風(fēng)險增加240%有關(guān)。

研究者還發(fā)現(xiàn)了兩個基因的胚系錯義或功能缺失突變與患癌風(fēng)險降低有關(guān)，AURKB的胚系錯義或功能缺失突變與患任何癌癥（無論部位）的風(fēng)險降低16%相關(guān)，PPP1R15A的胚系錯義或功能缺失突變與患乳腺癌的風(fēng)險降低53%相關(guān)。這是首次發(fā)現(xiàn)與患癌風(fēng)險降低相關(guān)的罕見基因變異。

為了尋找與癌癥風(fēng)險相關(guān)的罕見胚系基因變異，研究者分析了三個大型歐洲后裔的基因數(shù)據(jù)集。第一個是來自英國生物庫的431 079
個有全基因組測序（WGS）數(shù)據(jù)的英國/愛爾蘭人數(shù)據(jù)；第二個是387 986個冰島人，其中63 460人有WGS數(shù)據(jù)；第三個是45 768個挪威人，其中2576人有WGS數(shù)據(jù)。此外，研究者還使用了一個包含377 448名丹麥人的數(shù)據(jù)庫作為驗證數(shù)據(jù)集，其中有1932人有WGS數(shù)據(jù)。研究者將上述數(shù)據(jù)與22個部位癌癥和所有癌癥的數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，尋找促癌或抑癌的錯義或功能缺失（LOF）胚系突變。

研究者篩選出了34個與癌癥相關(guān)的基因，其中有6個基因之前未報道罕見編碼變異與癌癥相關(guān)，它們就是我們在前文提及的PPP1R15A、BIK、ATG12、TG、AURKB和CMTR2。

研究者針對上述6個基因逐個進行了分析。首先是PPP1R15A與乳腺癌的關(guān)系，在每1000個有WGS數(shù)據(jù)的受試者中，就會有4人攜帶PPP1R15A錯義或功能缺失胚系突變，它們與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險降低53%相關(guān)。PPP1R15A編碼蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)亞基15A（又稱GADD34），它是整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

研究者發(fā)現(xiàn)，在確診乳腺癌時，攜帶者比非攜帶者平均年齡大2.4歲。研究者還基于冰島人的數(shù)據(jù)集，估算出1925年至1985年間在冰島出生的婦女在80歲前診斷出乳腺癌的概率為10.2%，而PPP1R15A錯義突變和功能缺失突變攜帶者的相應(yīng)概率僅為4.8%。

其中，與乳腺癌關(guān)系最密切的變異是一個錯義變異（rs146849578，p.R618H），與患乳腺癌風(fēng)險下降64%有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)意味著，PPP1R15A抑制劑或許是預(yù)防乳腺癌的方法。

接下來是BIK與前列腺癌之間的關(guān)系，BIK的功能缺失突變和錯義突變與患前列腺癌風(fēng)險的增加90%有關(guān)。在之前的研究中，BIK被描述為一個腫瘤抑制因子?；诒鶏u的數(shù)據(jù)，研究者估計在1925年至1985年間，出生于冰島的男性在80歲前被診斷出前列腺癌的概率為14.1%。對于攜帶BIK功能缺失突變和錯義突變的人而言，估計概率為26.8%。

在冰島數(shù)據(jù)集中，BIK與前列腺癌關(guān)系最密切的變異是p.S87G，與患前列腺癌的風(fēng)險增加180%有關(guān)；在英國生物庫數(shù)據(jù)集中，與前列腺癌關(guān)系最密切的BIK變異是位于BIK跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）的30個堿基對內(nèi)切缺失，與患前列腺癌風(fēng)險增加170%有關(guān)。

再者是ATG12與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系，ATG12是細胞自噬過程中的一個關(guān)鍵蛋白，是細胞凋亡的介質(zhì)。在這個研究中，ATG12的功能缺失突變與患結(jié)直腸癌風(fēng)險增加180%有關(guān)?；?925年至1985年間出生的冰島人，估計在80歲之前被診斷出患有結(jié)直腸癌的概率為4.2%，而ATG12功能缺失突變攜帶者的相應(yīng)估計值為11.8%。

CMTR2編碼一種甲基轉(zhuǎn)移酶，它的功能缺失突變與患肺癌風(fēng)險增加300%有關(guān)。預(yù)估結(jié)果顯示，1925~1985年間出生的冰島人，在80歲前被診斷出肺癌的概率為5.4%，而CMTR2功能缺失突變攜帶者的相應(yīng)概率竟高達21.6%。

研究者還探討了CMTR2功能缺失突變與不同亞型肺癌之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)它與肺腺癌風(fēng)險的增加370%相關(guān)，與鱗狀細胞癌風(fēng)險增加240%相關(guān)，但與小細胞肺癌沒有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，CMTR2的功能缺失突變也與皮膚黑色素瘤風(fēng)險增加240%有關(guān)。

在冰島數(shù)據(jù)集中，最重要的CMTR2變異是移碼變異p.K579LfsTer25，與患肺癌的風(fēng)險增加480%相關(guān)。p.K579LfsTer25雖然較罕見，但也出現(xiàn)在英國生物庫和挪威數(shù)據(jù)集中。若聯(lián)合這三個數(shù)據(jù)庫一起分析，該變異與患肺癌風(fēng)險增加570%相關(guān)，與患皮膚黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險增加510%相關(guān)。對吸煙表型的分析表明，CMTR2功能缺失突變與肺癌之間的關(guān)聯(lián)不是由吸煙驅(qū)動的。

最后兩個基因是TG和AURKB，TG編碼甲狀腺球蛋白（甲狀腺激素的前體）。TG的錯義和功能缺失突變與患甲狀腺癌的風(fēng)險增加100%有關(guān)。其中，與甲狀腺癌關(guān)系最強的是p.P2232L（風(fēng)險增加200%）和p.G77S（風(fēng)險增加140%）。AURKB編碼極光激酶B，是有絲分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Stefansson團隊發(fā)現(xiàn)，AURKB功能缺失和錯義突變與患癌風(fēng)險下降16%有關(guān)，其中AURKB功能缺失突變與患癌風(fēng)險降低29%有關(guān)。

該研究發(fā)現(xiàn)了34個與癌癥風(fēng)險相關(guān)的基因。其中有6個基因的罕見變異與癌癥風(fēng)險相關(guān)，而此前并無相關(guān)報道。此前發(fā)現(xiàn)的基因如BRCA1/2等多與DNA修復(fù)相關(guān)，此次發(fā)現(xiàn)的6個基因則大不相同，涉及自噬、細胞凋亡和ISR途徑。這些研究發(fā)現(xiàn)對我們了解腫瘤生物學(xué)有一定指導(dǎo)作用。該研究還首次發(fā)現(xiàn)了降低腫瘤風(fēng)險的胚系錯義或功能缺失突變，尤其是PPP1R15A突變對乳腺癌有很強的預(yù)防作用，提示開發(fā)PPP1R15A抑制劑或是值得探索的防治策略。

（編譯 張俊熙）