比利時(shí)研究者Jans等發(fā)表的最新研究發(fā)現(xiàn)，pks大腸桿菌對(duì)腸道上皮細(xì)胞的黏附作用決定了它們的致癌潛力，因此，阻斷細(xì)菌的黏附有望減輕有毒大腸桿菌誘導(dǎo)的DNA損傷并抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。（Nature. 2024年11月6日在線版）

該研究發(fā)現(xiàn)，pks+E.Coli表面長(zhǎng)著特殊菌毛，細(xì)長(zhǎng)的菌毛末端有兩種黏附素FimH和FmlH，可使pks+E.Coli黏附腸上皮細(xì)胞、近距離釋放colibactin，從而讓原本高度不穩(wěn)定的colibactin更有效地導(dǎo)致DNA損傷，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生。

致病性大腸桿菌中的含聚酮合酶（pks）基因島的大腸桿菌（pks+E.Coli），可通過產(chǎn)生基因毒素colibactin，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞發(fā)生DNA損傷來(lái)促癌。健康人群和結(jié)直腸癌（CRC）患者中，pks+E.Coli的檢出率均很高，能產(chǎn)生colibactin的大腸桿菌也不止一種，如大腸埃希菌Nissle 1917 (EcN)也產(chǎn)生colibactin但卻是益生菌，pks+E.Coli是通過什么機(jī)制促癌的？

為了探討pks+E.Coli促結(jié)直腸癌發(fā)生的過程，研究者選用Zeb2小鼠腸癌模型（腸上皮細(xì)胞特異性表達(dá)Zeb2基因，使腸上皮和黏膜屏障穩(wěn)定性下降），并分別給小鼠經(jīng)口灌服pks+E.Coli（11G5菌株，又稱CCR20）和EcN，證實(shí)11G5確有促癌作用，且促癌過程中并未激活腸道炎癥和免疫應(yīng)答。

免疫染色和掃描電鏡（SEM）分析顯示，11G5穿越腸道黏膜上皮層和固有層的能力比EcN要強(qiáng)得多，在腸上皮表面形成的菌落也更多更大，而鄰近11G5的腸上皮細(xì)胞也發(fā)生了促癌通路基因的表達(dá)顯著上調(diào)，例如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和DNA損傷修復(fù)通路，特別是后者很符合既往對(duì)colibactin功能的認(rèn)識(shí)，缺了它的11G5就無(wú)法促癌。

既然11G5和EcN均可產(chǎn)生colibactin，且都是pks+E.Coli，為何只有11G5能促癌。研究者推測(cè)真正的決定因素應(yīng)該是不同菌株黏附宿主細(xì)胞的能力，于是把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到FimH和FmlH兩種黏附素身上，它們分別位于大腸桿菌的I型菌毛和F9菌毛表面。

實(shí)驗(yàn)顯示，分別敲除FimH或FmlH的表達(dá)（二者無(wú)相互影響），就使11G5菌株失去了穿越腸道上皮和接觸腸黏膜的能力，小鼠腸道內(nèi)的腫瘤負(fù)荷也大幅下降；掃描電鏡分析隨后證實(shí)，敲除FimH或FmlH會(huì)直接導(dǎo)致11G5菌株無(wú)法黏附腸上皮細(xì)胞，也無(wú)法再通過釋放colibactin誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞DNA損傷，相當(dāng)于把11G5生成colibactin的能力廢掉。

研究者發(fā)現(xiàn)，EcN不具有促癌效應(yīng)的原因，正是它表達(dá)的FimH表型不同于11G5菌株，盡管只差了3個(gè)氨基酸，黏附能力天差地別，但FmlH也對(duì)促癌不可或缺，因?yàn)閮煞N黏附素分別會(huì)使pks+E.Coli傾向于黏附腸道內(nèi)不同類型的細(xì)胞。

既然黏附素對(duì)大腸桿菌促癌至關(guān)重要，那么靶向它們的治療就值得探討。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，研究者想到保護(hù)腸上皮細(xì)胞的方法：破壞pks大腸桿菌菌毛的黏附力。而恰好已有了靶向FimH的小分子抑制劑（sibofimloc，此前曾探討用于治療克羅恩?。?，研究者就用它進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，證實(shí)抑制FimH可緩解由colibactin導(dǎo)致的DNA損傷和結(jié)直腸癌加速發(fā)展，且不會(huì)影響其他腸道微生物，這比抗生素的無(wú)差異打擊好用多了，或許未來(lái)還能用于檢出pks+E.Coli的人群。

研究者發(fā)現(xiàn)，通過使用FimH抑制劑阻斷黏附素的作用，或改變pks大腸桿菌編碼黏附素的基因，避免黏附可大幅減少有害大腸桿菌對(duì)DNA的損傷，在臨床前模型中減少小鼠的結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)。

（編譯 張俊熙）